B형 간염 -4 (2009/6/29)

B형 간염 -4

1. B형 간염의 자연 경과                      최종영 교수(가톨릭의대)     2. B형 간염 치료 가이드라인               이관식 교수(연세의대)     3. B형 간염의 최신 치료법                   김강모 교수(울산의대)     4. B형 간염 치료제 보험문제               이명석 교수(한림의대) B형 간염 치료제: 현행 보험기준의 문제점과 개선점                                                                    ▶ 이명석 교수<한림의대>   만성 B형간염 치료제인 경구용 항바이러스제의 보험 급여기준이 2009년 1월 10일자로 개정 고시되었다. 새로 개정된 급여기준은 이전 기준과 비교하여 1) 현재 투약 기간의 제한이 없는 라미부딘을 제외한 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘의 투약 기간을 모두 3년으로 통일하고 이후 투약에 대해서는 약가의 3,323원까지 만을 보험급여로 인정하고 나머지 차액분에 대해서는 본인 부담으로 한 점, 2) 라미부딘 내성 환자에서 라미부딘과 아데포비어 병용 투여시 한가지 약제는 전액 본인 부담으로 하되 기존의 3개월 이내에서 3년까지로 병용 투여를 연장한 점, 3) 라미부딘 내성 환자에서 주된 치료로 사용되는 아데포비어와 엔테카비어(1mg)의 투여 개시 기준 중 간기능 악화(AST 또는 ALT ≥ 80 IU/L) 를 보이거나 혹은 비대상성 간기능을 나타내는 경우를 삭제하여 바이러스 돌파(Viral breakthrough) 이후에 발생하는 생화학돌파 및 임상적 돌파 이전에 조기에 투약이 가능하도록 개선한 점 등이 주 개정 내용이라 할수 있다. 새로 개정된 현행 보험 급여기준은 2007년 발표된 미국간학회 및 대한간학회 만성 B형간염 치료가이드라인의 권고안이 적극 반영되어 이전에 비해 매우 합리적인 급여기준으로 판단되나 현행 기준에서 추후 개선되어야 할 문제점과 개선점을 요약하면 1) 초치료시 AST 또는 ALT가 80단위 이상 대한간학회를 비롯한 대부분의 외국간학회 치료가이드라인에서 HBV DNA 양성인 대상 간경변증 환자는 AST/ALT가 정상 상한치 이상인 경우 치료를 고려하며, 비대상 간경변증 환자에서는 AST/ALT에 관계없이 치료를 시작하도록 권고하고있다. 따라서 초치료시 현행 급여 기준인 80단위 이상을 각 학회의 치료 권고안에 따라 간경변증 환자에서는 80단위 이하라도 투약이 가능하도록 개선되어야 하겠다. 그 외 항암화학요법 또는 면역억제요법을 받는 B형간염 보유자가 B형간염 예방목적으로 투여시 약값 전액을 환자가 부담하도록 되어있는데 대부분의 간학회 치료가이드라인에 따르면 B형간염 바이러스 보유자에서 면역억제자나 항암화학요법 시행시 B형간염의 활성화 방지를 위해 최소한 치료 시작시 혹은 이전부터 항바이러스제 투여를 고려하며 치료 종료후에도 3-6개월동안 지속적으로 투여한 후 중단하도록 권고하고 있다. 따라서 면역억제제 또는 항암화학요법 시행시 B형 간염의 활성화 예방을 위해 투여한 경우는 급여로 인정되도록 개선되어야 하겠다. 2) 투약 기간 : 3년 이후 투약시 3,323원까지 급여 인정, 초과 금액 전액 본인 부담 및 병용 투여시 한가지 약제만을 급여 인정 현행 급여 기준에 따르면 3년 이후에는 환자부담이 적게는 1.51배에서 많게는 2.28배 증가하도록 되어있다.   예를 들어 엔테카비어(0.5mg)와 클레부딘(약가 6,646원) 인 경우 환자 부담액은 월 59,814원에서 129,597원으로 2.16배 증가하게 되고, 아데포비어(약가 7,371원)와 엔테카비어(1mg)는 월 66,339원에서 151,347원으로 2.28배 증가하게 된다. 또한 라미부딘 내성환자에서 아데포비어 병용 투여는 간염 악화를 예방하고 추후 발생할 수 있는 아데포비어 내성 바이러스 발현을 감소시키는 효과가 있어 현재 임상에서 선호되고 있는 치료임에도 불구하고 치료시작시 부터 한가지 약제에 대해서는 전액 본인부담으로 하고 3년 이후에는 급여가 되던 다른 약제에 대해서도 3,323원 만을 급여로 인정하게 되면 병용투여인 경우 (라미부딘(3,323원) + 아데포비어(7,371원)= 10,694원) 월 166,029원에서 251,037원으로 1.51배 증가하게 된다. 만성 B형간염 환자의 상당수가 경제적으로 어려운 여건임을 감안할 때 특히 3년 이후에는 약가가 상당한 부담으로 작용하여 병용투여를 거부하고 단독 투여로 전환하거나 임의로 투약을 중단할 우려가 매우 높다. 투약기간에 대해서는 대한간학회를 비롯한 대부분의 외국간학회 치료가이드라인에서 e항원 양성인 경우 e항원 소실 또는 혈청 전환과 같은 e항원 반응이 있을때까지, e항원 음성인 경우는 장기간 비증식 상태가 유지되거나 s항원이 소실될 때까지 투여할 것을 권고하고 있다. 따라서 3년(이후 3,323원까지만 급여인정) 이라는 임의적 기간보다는 위에서 언급한바와 같이 치료 반응으로 규정된 투약기간으로 개선되는 것이 바람직하며, 보험 재정상 각 학회 치료가이드라인에서 권고하는 투약기간 만큼 급여로 인정하는 것이 현실적으로 어렵다면 약가 부담이 가장 큰 병용투여에 한해서 3년이후에도 한 약제에 대해서는 약가의 일부가 아닌 전액을 계속 급여로 인정하는 것이 필요하리라 생각된다. 3) 바이러스 돌파의 기준 내성 변이종 바이러스 발현시 관찰되는 바이러스 돌파는 항바이러스제 투여중 최저치로 저하되었던 HBV DNA가 적어도 10배 이상(1log이상) 상승하는 것으로 정의하고 있다. 연구 결과에 의하면 라미부딘 투여중에 바이러스 돌파 현상이 관찰되고 바이러스 내성이 확인되면 혈청 HBV DNA가 높아지고 ALT가 상승하기 전에 아데포비어를 추가하는 것이 그 이후에 투여하는 것 보다 유의하게 항바이러스 효과를 향상 시키고 아데포비어 내성 발현을 줄이는 것으로 알려져있다.   새로 개정된 급여 기준의 가장 중요한 개선점은 간기능 악화를 보이거나 혹은 비대상성 간기능을 나타내는 경우 조항을 삭제하여 이전 기준과 달리 바이러스 돌파가 확인된 시점부터 투약이 가능하도록 개선된 것이라 할 수 있다. 또한 현재 임상에서는 항바이러스제 투여후 치료반응을 관찰하기 위해 PCR등과 같은 보다 예민한 검사 방법을 이용하고 있으므로 바이러스 돌파의 기준을 105copies/ml로 하는 것은 개선 취지에 맞지 않는 기준으로 생각된다. 따라서 항바이러스제 투여중 HBV ＤNA가 최저치에서 적어도 10배 이상(1log이상) 증가시 바이러스 돌파의 기준으로 하여 조기에 투약이 가능하도록 개선되는 것이 바람직하다. 4) B형 간질환으로 간이식을 받은 환자, 이식 후 최대 1년 B형 간염에 의한 말기 간질환 환자에서 이식 후 재발 방지를 위해서는 고용량 HBIG 단독요법 혹은 경구 항바이러스제와 HBIG 병합 요법을 권장하고 있다. 투약 기간은 이식 전 e항원 양성이거나  HBV DNA가 양성인 경우 평생동안 HBIG와 항바이러스제의 사용을 고려하도록 권고하고 있다. 현행 급여 기준에 따르면 엔테카비어 0.5mg을 제외한 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어 1mg 인 경우 간이식 후 최대 1년간 투여를 급여로 인정하고 있는데, 1년이라는 임의적인 투약기간 보다는 전술한 바와 같이 e항원 반응 또는 장기간 비증식 상태의 지속등과 같은 치료반응으로 규정된 투약기간으로 개선되는 것이 바람직하리라 생각된다.   맺음말 우리나라 인구의 5-8%가 만성 B형간염 바이러스 보유자이고, 만성 간질환이 성인의 주된 사망 원인임을 고려할 때 만성 간염 시기에서 간경변증 및 간암으로의 진행을 효과적으로 억제하는 것이 궁극적으로는 만성 간질환으로 인한 사망률을 낮출 수 있는 효과적인 대안이다. 따라서 만성 B형간염 치료제로 그 효과가 입증된 경구 항바이러스제에 대한 합리적 보험 급여 적용 여부는 임상적으로나 사회적으로 매우 큰 의미를 갖을 것으로 판단된다. 새로 개정된 현행 보험 급여 기준은 상당부분 환자 부담을 전제로 한 투약 기간의 연장, 내성 변이종 발현시 바이러스돌파가 확인된 시점에서의 조기 투약등 이전에 비해 매우 합리적으로 개선되었으나 그 합리적 개선의 상당 부분을 환자 부담으로 돌린 점은 향후 개선되어야할 부분으로 생각되며, 단기적 비용효과 측면이 아닌 장기적 관점에서의 진일보된 합리적인 급여 기준으로 개선되기를 기대해 본다.