B형 간염 -3 (2009/6/29)

B형 간염 -3

1. B형 간염의 자연 경과                      최종영 교수(가톨릭의대)     2. B형 간염 치료 가이드라인               이관식 교수(연세의대)     3. B형 간염의 최신 치료법                   김강모 교수(울산의대)     4. B형 간염 치료제 보험문제               이명석 교수(한림의대) 만성 B형 간염 치료의 최신 치료법   ▶ 김강모 교수<울산의대>   만성 B형 간염의 궁극적인 치료 목표는 바이러스의 박멸이지만 실지 이러한 목표를 달성할 수 있는 효과적인 치료법이 없다. 따라서 임상에서는 현실적인 목표로서 HBV 증식을 억제하여 간염을 완화함으로서 간경변으로의 진행을 늦추고 간기능 상실이나 간암으로의 진행을 방지하는 것으로 하고 있다. 치료의 대상은 HBV가 증식을 하고 있고 동시에 간의 염증이 동반되어 있는 환자가 되며 실지 임상에서는 HBeAg의 유무, 간경변증 및 황달, 복수 등이 동반되어 있는지 등이 같이 고려되고 약제의 내성이나 비용까지 고려해야 하므로 적절한 치료법의 선택 및 적용이 쉽지만은 않다. 이 글에서는 현재 활발히 개발되고 있는 만성 B형 간염의 최신 치료법의 적용에 대해 소개하고자 한다.   1. 누구를 치료할 것인가 만성 B형 간염의 자연 경과 중 면역 관용기는 치료 적응증이 되지 않으며 면역 제거기를 포함한 이후의 시기에서 HBV의 증식 정도(HBV DNA)와 ALT의 상승 정도에 따라 일반적으로 치료의 시기를 잡는다. 하지만 혈청 HBV DNA의 상승과 ALT의 상승이 동반되어 있는 환자에서도 독성 간염이나 알코올성 및 비알코올성 지방간의 경우와 같이 다른 원인에 의해 ALT가 상승되어 있는 경우가 있을 수 있으며 면역 제거기의 경우에는 일시적으로 ALT의 상승을 보일 수도 있어서 일률적으로 일시적인 HBV DNA와 ALT의 수치에 근거해 치료 대상을 결정하는 것은 바람직하지 않고 ALT 상승을 일으키는 다른 원인을 충분히 배제하고 3-6 개월간 경과 관찰한 후 신중히 결정하여야 한다.   또한 일단 치료를 시작하면 적어도 1년 이상 장기간 치료를 하게 되고 나중에 약제를 중단할 때에는 만성 간염의 재 활성화의 위험성이 적지 않으며 경구 항바이러스제는 2-3년 이상 장기간 사용할 경우 내성 발현의 문제가 심각하기 때문에 치료 약제를 남용하지 말고 치료 대상자를 신중히 결정해서 꼭 필요한 환자에서 충분한 용량을 제대로 사용하는 것이 가장 적절할 것이다. 다음은 2007년 대한간학회에서 발표한 가이드라인에 의거한 만성 B형 간염 치료 대상이다.   1) HBeAg 양성 만성 간염 혈청 HBV DNA ≥20,000 IU/mL(105 copies/mL)이며,   (1) AST/ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 경우 HBeAg 혈청전환 가능성이 있는 경우는 3-6개월 경과관찰 후 치료 여부를 고려한다. 단, AST/ALT 증가와 함께 황달이 발생한 경우는 즉각 치료를 고려할 수 있다. 적합한 약제를 선택하여 치료를 권장한다. (2) AST/ALT가 정상 상한치의 2배 미만인 경우 추적관찰하거나, 필요한 경우 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이는 경우는 치료를 권장한다.   2) HBeAg 음성 만성 간염 혈청 HBV DNA ≥2,000 IU/mL(104 copies/mL)이며, (1) AST/ALT가 정상 상한치의 2배 이상으로 증가되어 있는 경우에는 치료를 권장한다. (2) AST/ALT가 정상 상한치의 2배 미만인 경우, 간생검을 고려하며 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이는 경우는 치료를 권장한다.   3) 대상 간경변증(HBeAg 양성 또는 음성) 혈청 HBV DNA ≥2,000 IU/mL(104 copies/mL)이며, (1) AST/ALT가 정상 상한치 이상인 경우는 치료를 고려한다. (2) AST/ALT가 정상인 경우는 환자의 상태에 따라 치료를 고려할 수 있다.   4) 비대상 간경변증(HBeAg 양성 또는 음성) 혈청 HBV DNA가 양성이면 AST/ALT에 관계없이 치료를 시작하며 간이식을 고려한다.   2. 어떠한 약을 사용할 것인가? 만성 B형 간염의 치료제로 사용하는 약에는 크게 경구 항바이러스제제와 인터페론 제제가 있다. 1) 경구 항바이러스제제 뉴클레오타(사)이드 유사체로 HBV 증식을 억제하는 약으로 현재 시판되고 있는 약제에는 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘이 있고 이외 연구되는 약제로 텔비부딘이 있으며 한국에서는 아직 시판되지 않은 테노포비어가 있다. 이들 경구 항바이러스 제제는 뛰어난 항바이러스 효과를 보이고 복용이 간편하며 부작용이 적어서 현재 널리 사용되고 있는데 약제에 따라 약간의 차이는 있으나 1년 이상 복용하였을 경우 약 40-70%의 HBV 음전율과 ALT 정상화를 보이고 있다.   또한 복수나 황달을 동반하는 비대상성 간경변 환자의 경우에도 부작용이 적어서 쉽게 사용할 수 있어서 매우 유용한 약제이다. 약제의 투여 기간은 HBeAg 양성 환자에서는 HBeAg이 음전된 후 1년간 더 사용할 것을 권하고 있으며 HBeAg 음성 환자에서는 HBV DNA가 음전된 후 1년 이상 더 사용하도록 원하고 있으나 이러한 경우에도 HBV 재활성화의 위험을 염두에 두어야 한다. 초기에 라미부딘이 개발된 이후 많은 만성 B형 간염 환자와 간경변 환자가 이 약에 의해 도움을 받았으나 약 10년이 지난 지금은 라미부딘 내성의 문제가 심각하게 대두되고 있으며 다른 약제도 정도의 차이는 있지만 결국 약제 내성을 동반하게 될 것으로 보여서 현재는 이러한 약제 내성을 줄이기 위한 치료 방법을 개발하기 위해 노력이 집중되고 있다. 또한 이러한 경구 항바이러스 제제를 사용하다가 중단하는 경우에 HBV 재활성화가 약 50% 이상에서 있으며 그렇다고 지속적으로 사용할 경우에는 비용 문제 뿐 아니라 전술한 바와 같은 내성 발현의 기회가 늘어나게 되어 “시작하기는 쉬우나 끊기는 어려운 약”이다. 하지만 여전히 이러한 경구 항바이러스 제제는 간의 염증이 진행하여 간기능이 악화되고 있는 만성 B형 간염 환자와 비대상성 간경변증 환자에게 매우 유용한 약으로 널리 사용될 것이며 적절한 치료 기간이나 약제의 조합 등에 대해서는 더 연구되어야 한다. 또한 개원가에서 경구 약제로 치료하다가 약제 내성이 발생한 경우나 약제의 중단을 고려하는 경우에는 간 전문 치료 센터로 환자를 이송하는 것이 적절할 것이다. 2) 인터페론 항바이러스 작용과 면역조절작용으로 경구 항바이러스 제제보다 이전부터 사용되어 온 치료법으로 전통적인 방법은 1주일에 3번 주사 치료를 하지만 최근에는 1주일에 한번 주사하는 페그인터페론 제제까지 개발되어 있다. 인터페론 치료의 가장 큰 장점은 치료 기간이 6개월 내지 12개월로 한정되어 있고 내성 발현의 문제가 없는 것이지만 부작용이 흔히 동반되고 주사 치료가 불편하며 비대상성 환자에게 사용할 경우 간기능의 악화를 동반할 수 있어서 주의를 요한다.   치료의 효과 측면에서는 HBeAg 음전율은 약 30-37%로 경구 제제에 비해 우월할 수 있으나 HBV DNA 음전율이나 ALT 정상화율은 경구 제제에 비해 떨어지는 것으로 보고되고 있다. 따라서 임신 가능성으로 인해 경구 항바이러스 제제를 지속적으로 사용하기에 부담스러운 젊은 여자 환자나 경구 항바이러스 제제에 내성이 생긴 환자 등에서 사용할 경우 장점이 있을 것으로 사료된다.   20-30년 전에는 만성 B형 간염 환자에서 간기능이 악화되어 복수나 황달을 동반할 경우에도 적절한 치료법이 없이 보존적인 치료만을 하였었지만 현재는 많은 치료법이 개발되어 이러한 환자에서도 간기능의 호전을 유도할 수 있어서 매우 다행스러운 일이다. 이러한 환자에서도 경구 항바이러스 제제나 인터페론 치료를 적절히 잘 사용한다면 간기능의 호전과 간경변증이나 간암의 방지를 얻을 수 있게 되었다. 하지만 경구 항바이러스 제제 내성 발현은 항생제 내성의 경우와 같이 결국에는 문제가 될 것이며 꼭 필요한 환자에게 신중하게 약제를 사용하고 향후 적절한 약제의 선택 및 조합, 치료 기간에 대한 추가 연구가 필요하다. 그리고 무엇보다 우선 만성 B형 간염 환자는 절대로 금주하여야 하며 효과가 밝혀지지 않은 민간요법을 멀리 하고 규칙적인 의사의 검진과 관리를 받는 것이 중요하다는 것을 강조하는 바이다.