만성 B형 간염 치료에 있어서 Telbivudine의 역할 (2010/11/12)

많은 만성B형간염 치료 관련 가이드라인에서 치료의 종결점으로 e항원 혈청전환을 권고하고 있다. Nucleos(t)ide계 약제 중 e항원 혈청전환 효과가 우수한 telbivudine의 특징을 살펴 보고 telbivudine에 선택적인 만성B형간염 치료 전략을 제시하고자 한다.<편집자주>

좌장 : 송철수 과장
연자 : 이동현(좋은강안병원 과장), 박승근(부산메리놀병원 과장)
패널 :김상현(좋은삼선병원 과장), 문재현(좋은강안병원 과장), 박희승(부산성모병원 과장),
박희욱(메리놀병원 과장), 최성호(부산성모병원 과장)

만성 B형 간염 치료에 있어서 텔비부딘의 역할

- 이동현 과장:좋은강안병원

1. Telbivudine의 효능 및 내성

Telbivudine은 L-nucleos(t)ide 계열의 약물로 2006년 경구용 만성B형간염(CHB) 치료제로는 4번째로 FDA승인을 받았다.

GLOBE 연구는 HBeAg 양성 및 HBeAg 음성 환자 1,367 명을 대상으로 telbivudine과 lamivudine의 치료 결과를 2년 동안 비교한 1:1 무작위 비교연구이다. GLOBE 연구와 015 연구(중국인 대상 lamibudine과 telbivudine 비교 시험)의 환자 중 참여를 거부하거나 2년 후 유전자형 내성이 발현된 환자를 제외한 596 명의 환자들을 대상으로 추가 2년 동안 연장 연구를 계속하였다. GLOBE 연구 결과, HBeAg 양성 환자 중 기저 ALT 수치가 정상상한치의 2배 이상이고, 기저 HBV DNA가 9 log10 copies/mL 미만, 즉, 확실한 면역제거기(immune clearance phase)에 있는 환자들에게 telbivudine을 투여했을 때 71%의 환자가 24주째 PCR 음성반응을 나타냈다. 24주 째 PCR 음성반응을 나타낸 환자 중 2년 후 PCR 음성반응을 유지한 경우는 81%, ALT가 정상으로 회복된 경우는 81%였으며, e항원 혈청전환 비율은 52%로 나타났다. 내성 발현은 1.8%에 불과했다. HBeAg 음성 환자의 경우 기저 HBV DNA가 7 log10 copies/mL 미만일 때, 이 환자의 95%가 24주 째 PCR 음성반응을 나타냈고, 이 중 91%가 2년 째 PCR 음성반응을 나타냈으며 내성 발현은 2%에 그쳤다. 4년 연구 결과, 24주 째 PCR 음성을 나타낸 HBeAg 양성 환자 중 4년 째 PCR 음성반응을 나타내는 경우는 88%, ALT 수치가 정상화된 경우는 89%였다([그림 1]). 반면 내성발현은 HBeAg 양성 환자에서 4.8%, HBeAg 음성 환자에서 2.8%로 낮은 내성발현율을 보였다(Jia JD et al, Oral presentation, APASL March 2010).



2. Telbivudine의 안정성

Telbivudine의 in vitro 독성 시험 결과, 세포독성, 미토콘드리아 독성, 골수 독성, 유전 독성 등이 없었고, 동물 실험에서도 발암성, 생식독성, 유전독성 등이 발견되지 않아 FDA pregnancy category B로 분류되어 있다. 따라서 임신 상태의 여성환자나 가족 계획이 있는 남성 환자에서 약물을 중단하지 않고 계속 투여할 경우, 선택할 수 있는 가장 안전한 만성B형간염 치료제이다. 중국에서 임신 상태의 만성B형간염 환자 61명을 대상으로 telbivudine을 투여한 연구 결과, telbivudine 치료 환자군은 분만 시 HBV DNA가 현저하게 감소되었고, 수직감염이 발생하지 않았으며, 또, 환자 및 태아에게 어떠한 부작용도 나타나지 않았다.
임상에서 telbivudine의 부작용으로 creatine kinase 상승과 드물게 근육증이 나타났다. 4년 연구 결과, 3~4등급의 creatine kinase 상승을 보인 환자는, 동양인의 경우 14.3%, 서양인의 경우 17.1%였고, 대부분 일시적이었으며 다시 감소되었다.

3. Telbivudine의 비용효과(cost-effectiveness)

Lui YN은 tenofovir 단독치료군, entecavir 단독치료군, telbivudine roadmap군, lamivudine roadmap군, 대조군으로 나누어 Telbivudine 치료군은 telbivudine 투여 후 24주 째 PCR 양성반응을 나타내면 tenofovir로 변경하고, PCR 음성반응을 나타내면 telbivudine을 계속 유지하다가 48주 후 내성이 생길 경우 tenofovir로 전환하고, 내성이 없을 경우, 계속 telbivudine을 투여하도록 하였다. 대조군은 lamivudine을 단독투여하고 48주째 내성을 나타낼 경우 tenofovir로 전환하고 내성이 없으면 계속 lamivudine을 투여하였다. 2년 후 비용 대비 PCR 음성반응 비율 및 e항원 혈청전환 비율을 비교한 결과 telbivudine은 우수한 비용효과를 나타냈다([그림 2])



4. Telbivudine의 임상 적용

이상 살펴 본 telbivudine의 특징을 고려하여 실제 임상에서 telbivudine을 선택적으로 사용할 수 있는 환자군은 다음과 같다.
첫째, 기저 ALT 수치가 정상상한치의 2배 이상이고, 기저 HBV DNA가 9 log10 copies/mL 미만인 HBeAg 양성 환자 및 기저 HBV DNA가 7 log10 copies/mL 미만인 HBeAg 음성 환자로, 24주 후 PCR 음성을 나타낸다면 telbivudine 사용으로 비용대비 우수한 효과를 기대할 수 있을 것이다.
둘째, telbivudine은 국내 시판되는 경구용 만성B형간염 치료제 중 유일한 category B 제제로서 가임기 여성에게 보다 안전하게 사용할 수 있다.
셋째, telbivudine은 rtM204V 내성이 잘 발생하지 않기 때문에 lamivudine 내성 환자에게 adefovir를 추가로 처방하기 보다 adefovir와 telbivudine 복합처방을 하는 것이 내성이나 효능을 고려할 때 더 좋은 결과를 나타낼 것으로 기대된다.
넷째, 부작용이 적기 때문에 비대상성 간경변증을 보이는 만성B형간염 환자에게 사용할 수 있다. 비대상성 간경변증을 갖는 만성B형간염 환자에게 telbivudine을 투여한 결과, HBV DNA가 현저하게 감소되었고, 신장부작용 또한 없었으며, 오히려 신장기능이 개선되었다.

<Discussion I> 좌장 : Lamivudine을 사용하다 내성이 발생할 경우, telbivudine 은 내성의 우려 없이 1차 치료제로 전환이 가능하며, adefovir와 telbivudine처방으로의 전환도 가능할 것 이다. 보다 저렴한 1차 약제를 선택 함으로써, 1차 치료비 부담을 줄일 수 있을 것이다. Telbivudine의 부작용으로 일과성의 creatine kinase 상승과 드물게 근육증이 있었는데 만약 회복되지 않는다면, 항바이러스 약제에 의한 근육증의 정의에 따라 근육통, 근무력 등의 증상과 함께 Creatine kinase가 3배 이상 증가되었을 때 또는  증상 없이 creatine kinase가 5배 이상 증가 되었을 때는 투약을 중단하여야 한다. 문재현 과장 : 위 연구에서 면역 관용기 혹은 초기 면역 제거기에 있는 환자들을 제외한 환자들에게서 좋은 반응을 얻었을 텐데 실제 치료를 하는 환자의 대부분이 면역 제거기에 해당한다. 이런 환자들을 많이 포함한 다른 연구에서는 결과가 다를 수 있다. 최승호 과장 : HBV DNA 수치가 9 log10 copies/mL 미만일 경우 선택적으로 사용할 수 있다고 하였는데 실제 임상에서 치료하는 대부분의 환자가 여기에 해당된다. 이동현 과장 : GLOBE 연구에서 ALT 수치가 정상상한치의 2배 이상이고, 기저 HBV DNA 수치가 9 log10 copies/mL 미만인 환자군은 80명으로 전체 환자 수에 비해 작다. ALT 수치가 정상 상한치의 1.3배 이상일 경우 실험에 참여하였는데 면역 관용기의 환자들이 많이 포함되었던 것으로 보인다. 문재현 과장 : 우리나라의 경우 대부분의 보험적용 환자들이 위의 조건에 부합되기 때문에 더 많은 대상으로 실험을 진행한다면 좋은 결과를 보일 것으로 생각된다.