B형 간염 -2 (2009/6/29)

B형 간염 -2

1. B형 간염의 자연 경과                      최종영 교수(가톨릭의대)     2. B형 간염 치료 가이드라인               이관식 교수(연세의대)     3. B형 간염의 최신 치료법                   김강모 교수(울산의대)     4. B형 간염 치료제 보험문제               이명석 교수(한림의대) B형간염 치료 가이드라인 ▶ 이관식 교수<연세의대>    서론 대한간학회는 만성 B형간염의 치료 가이드라인을 2004년에 제정하여 공표한 바 있다. 이후 3년 동안 기존 약제의 효능 및 문제점에 대한 새로운 정보가 빠르게 증가하였고, 가이드라인에 소개되지 못했던 새로운 약제도 여럿 출시되어 2007년에 치료 가이드라인을 개정하게 되었다.   치료 가이드라인은 만성 B형간염의 표준 치료를 의미하는 것이 아니며 임상에서 진료할 때 참고하는, 말 그대로 ‘가이드라인’이므로 각 환자 진료에서 최선의 선택은 경우에 따라 다를 수 있다. 또한 가이드라인은 지속적으로 수정 및 보완되어야 할 것이다. 지면의 제한으로 인해 2007년 대한간학회 만성 B형간염 치료 가이드라인(www.kasl.org) 중에서 모니터링과 특수한 경우는 생략한 권고사항만을 언급하였고, 해외 가이드라인을 간단히 비교하였다.   치료대상 증식 B형간염바이러스 보유자는 치료대상이 아니고, 만성 B형간염에서는 간기능 이상이 있어도 HBeAg 혈청전환 가능성이 있고 일시적인 AST/ALT 증가 후 정상 AST/ALT로 안정되는 경우도 있으므로 경과관찰 후 항바이러스제 투여 여부를 신중히 결정한다.    HBeAg 양성 만성간염에서 HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL이고 AST/ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 경우에, HBeAg 혈청전환 가능성이 있는 경우는 3-6개월 경과관찰 후 치료 여부를 고려한다. 단, AST/ALT 증가와 함께 황달이 발생한 경우는 즉각 치료를 고려할 수 있다. AST/ALT가 정상 상한치의 2배 미만인 경우는 추적 관찰하거나, 필요한 경우 간생검을 시행하여 중등도이상의 염증괴사 소견이나 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이는 경우는 치료를 권장한다.   HBeAg 음성 만성간염에서 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL이고 AST/ALT가 정상 상한치의 2배 이상으로 증가되어 있는 경우에는 치료를 권장한다. AST/ALT가 정상 상한치의 2배 미만인 경우는 HBeAg 양성 만성간염과 동일하다.   대상 간경변증에서 혈청 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL이고, AST/ALT가 정상 상한치 이상인 경우는 치료를 고려한다. AST/ALT가 정상인 경우는 환자의 상태에 따라 치료를 고려할 수 있다. 또한 비대상 간경변증에서 혈청 HBV DNA가 양성이면 AST/ALT에 관계없이 치료를 시작하며 간이식을 고려한다.   아직 on-line으로만 공개된 2009년 유럽간학회 가이드라인에서는 만성간염은 HBeAg에 상관없이 혈청 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이고, 간기능 이상이 있으면 치료를 고려하고, 대상 간경변증은 혈청 HBV-DNA가 양성이면 간기능에 상관없이 치료를 고려하는 것을 권장하여 전반적으로 치료대상 범위를 확대하였다.   치료약제    2007년 대한간학회 가이드라인에는 인터페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘, 테노포비어 및 엠트리시타빈 등의 각각의 약제에 대하여  치료효과, 치료반응 유지 및 예측인자, 약제내성, 치료 용량, 기간 및 약물 상호작용, 부작용 및 안전성 등에 대하여 자세히 기술되어 있으므로 참고할 만한 가치가 있다.   2007년 미국간학회 가이드라인에서는 페그인터페론 알파와 내성발현이 적은 아데포비어, 엔테카비어만을 1차 약제로 선호한다고 하였고, 2008년 아시아 태평양 간학회 가이드라인에서는 클레부딘만 제외하고 나머지는 대한간학회 가이드라인과 동일하며 싸이모신-알파만 추가되었다.   치료약제에 관한 권고 사항 가. 질환군에 따른 치료약제 선택   만성 B형간염에서 간기능 이상이 있는 경우, HBeAg 혈청전환 가능성이 있고 일시적인 AST/ALT 증가 후 정상 AST/ALT로 안정되는 경우도 있으며 일반적으로 항바이러스제를 장기간 투여해야 하고 다약제 내성발현의 문제점도 있으므로 경과관찰 후 항바이러스제 투여 여부를 신중히 결정한다.   HBeAg 양성 만성간염, HBeAg 음성 만성간염, 대상 간경변증에서 치료는 인터페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘 중 하나를 사용할 수 있다. 일반적으로 장기간 치료해야 하므로 약제는 치료효과, 부작용 및 내성발현율을 고려하여 선택한다. 비대상 간경변증에서는 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘 중 하나를 사용할 수 있다. 간부전이 발생할 수 있고 일반적으로 장기간 치료해야 하므로 치료반응의 신속성과 약제의 내성발현율을 고려하여 선택한다. 인터페론 알파 및 페그인터페론 알파는 간염의 급성 악화와 이에 따른 간부전의 위험이 높아 금기이다. 간이식을 고려한다.   2009년 유럽간학회 가이드라인에서는 특히 페그인터페론 알파를 혈청 HBV DNA가 200만 IU/mL 이하이고 ALT가 정상상한치의 3배 이상인 경우에 사용할 것을 권장하였다.   나. 약제내성 환자에서 치료약제 선택 1) 라미부딘, 클레부딘 및 텔비부딘 내성 환자   아데포비어를 사용하는 경우 라미부딘에 아데포비어 10 mg을 추가한 병합요법이나 아데포비어 10 mg으로 대체한 단독요법을 선택할 수 있다. 라미부딘과 아데포비어의 병합요법은 간염 악화를 예방하고 추후 발생할 수 있는 아데포비어 내성 바이러스 발현을 감소시키는 효과가 있어 가능하면 라미부딘과 아데포비어의 병합요법을 고려한다.   엔테카비어를 사용하는 경우 라미부딘 내성 바이러스가 존재할 때 엔테카비어 내성발현이 증가하므로 라미부딘 사용을 중단하고 엔테카비어 1 mg으로 대체하여 사용할 것을 고려한다.   라미부딘을 투여하는 중에 바이러스 돌파현상이 관찰되고 내성 바이러스의 존재가 확인되면 AST/ALT 상승 전에 다른 항바이러스제를 투여하는 것이 향후 항바이러스제의 내성발현을 줄이는 데 도움이 되므로 항바이러스제의 변경을 고려한다. 인터페론 알파 또는 페그인터페론 알파의 투여를 고려할 수 있다. 2) 아데포비어 내성 환자   아데포비어 초치료 환자에서 아데포비어 내성이 발생한 경우 라미부딘을 추가하거나, 엔테카비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려할 수 있다.   라미부딘 내성이 생겨 아데포비어 단독요법으로 대체 후 아데포비어 내성이 발생한 경우 라미부딘을 추가하거나, 엔테카비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려한다. 3) 엔테카비어 내성 환자   엔테카비어 내성 환자에서 아데포비어로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려한다. 2009년 유럽간학회 가이드라인에서는 단독요법보다는 병합요법을 권장하였고, 라미부딘과 엔테카비어 내성에서 아데포비어보다는 테노포비어를 추가한 병합요법을 권장하였는데, 이는 아데포비어가 신독성으로 인해 적정용량보다 낮은 용량을 사용할 수 밖에 없기 때문이고, 미국가이드라인에도 반영될 것으로 생각된다. 단 국내에서는 2009년 2월 현재 테노포비어가 아직 시판되지 않으므로 아데포비어를 사용할 수 밖에 없다.    다. 투여기간 1) HBeAg 양성 만성간염   인터페론 알파는 16주에서 24주 사용한다. 페그인터페론 알파는 24주에서 48주 투여하는 것을 고려한다. 경구 항바이러스제 치료기간은 HBeAg 혈청소실 후 최소한 1년 이상 투여하는 것을 권장한다.   미국, 유럽, 아시아 태평양 간학회 가이드라인에서는 HBeAg 혈청소실 후 6개월 정도의 연장투여를 권하고 있는데 비해, 국내에서는 1년 이상을 권장하는 이유는 국내는 거의 유전자형 C형으로 재발이 잘되고, 약 2년 간의 연장 투여후에도 20% 이상의 재발이 있었다는 보고가 있기 때문이다.  2) HBeAg 음성 만성간염   인터페론 알파는 적어도 48주 사용한다. 페그인터페론 알파는 적어도 48주 투여하는 것을 고려한다. 경구 항바이러스제 치료기간은 아직까지 명확히 확립되어 있지 않으며 장기간 비증식 상태를 유지할 수 있을 때까지 또는 HBsAg이 혈청소실될 때까지 투여하는 것을 권장한다.   2008년 아시아 태평양 간학회 가이드라인에서는 혈청 HBV DNA를 PCR 방법으로 측정하여 음성이 되고 이후  6개월 간격으로 측정하여 2회  연속 음성이면, 즉 1년 연장하여 계속 음성이면 중단할 수 있다고 하였다. 3) 대상 간경변증   대상 간경변증 환자는 장기간의 항바이러스제 투여를 필요로 한다. HBeAg 양성 환자는 HBeAg의 혈청소실이 확인되고 추가로 1년 이상 투약하였거나 HBeAg 음성 환자는 HBsAg의 혈청소실이 확인된 경우 중단을 고려한다. 4) 비대상 간경변증 및 간이식 후 재발 환자   비대상 간경변증에서는 항바이러스제의 평생 투여를 고려한다. 5) 일차 치료실패 대책   항바이러스제를 적어도 6개월 투여 후 혈청 HBV DNA가 치료 전에 비해 1/100 미만으로 감소하지 않은 경우 약제 변경을 고려할 수 있다.   이와 연관하여 2009년 유럽간학회 가이드라인에서는 투여 3개월에 혈청 HBV DNA가 1 log 이상 감소하지 않으면 무반응으로 간주하여 항바이러스제를 변경할 것을 권장하고, 또한 경구 항바이러스제 중에서 라미부딘 계열은 24주, 엔테카비어와 테노포비어는 48주 투여후 혈청 HBV DNA가 계속 PCR 양성이면 약제를 변경할 것을 권장하는 roadmap concept을 도입하였다.    결론   만성 B형간염에서 항바이러스제는 일반적으로 장기간 투여해야 하고 다약제 내성발현의 문제점도 있으므로 간기능 이상이 있다고 하더라도 경과관찰 후 항바이러스제 투여 여부를 신중히 결정해야 하지만, 치료대상이 되는 경우는 적극적으로 항바이러스제를 투여해야 한다. 또한 여러 항바이러스제의 장단점을 잘 파악하여 질환군에 따른 적절한 선택이 필요하다. 단 알코올, 지방간(염), 한약, 갑상선 질환 및 영양보조제 등에 의한 간기능 이상은 반드시 배제한 후 항바이러스제 투여 여부를 결정해야 한다.      2007년 미국간학회 가이드라인에서는 내성발현이 적은 항바이러스제 만을 일차 약제로 권고한 것이 대한간학회 가이드라인과 다른 점이다. 그러나 이 중에서 일부 약제는 국내에서 일차 약제로는 보험급여가 되지 않고, 보험기간도 모두 다르므로 일부 약제에 국한해서 권고할 수는 없는 상황이다. 따라서 대한간학회 가이드라인에서는 각 항바이러스제의 특징에 대하여 자세히 기술하였고, 장단점을 고려하여 환자에 맞게 선택할 수 있게  모든 약제에 대하여 가능성을 열어두었다.     2008년 아시아 태평양 간학회 가이드라인은 대한간학회 가이드라인과 유사하고, 2009년 유럽간학회 가이드라인은 전반적으로 치료대상 범위를 확대하였고, 치료중 반응에 따라 조기에 항바이러스제를 변경하는 roadmap concept를 적극적으로 반영한 것이 대한간학회 가이드라인과 다른 점이다           참고 문헌 1. 이관식, 김동준, 대한간학회 만성 B형간염 치료 가이드라인 위원회. 만성 B형간염의 치료. 대한간학회지 2007;13:447-488 2.  Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-539. 3. ACT-HBV Asia-Pacific Steering Committee Members. Chronic hepatitis B: treatment alert. Liver Int 2006;26 Suppl 2:47-58. 4. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, Tobias H, Wright TL. A treatment Algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962. 5. Keeffe EB, Marcellin P. New and emerging treatment of chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:285-294.