만성 B형 간염 치료의 최신지견 -3 (2010/4/12)

만성 B형 간염 치료의 최신지견 -3

한국인의 약 7%인 350만명이 바이러스 보균자이며 이들 중 약 50만명이 B형 간염 환자로 파악되고 있다. 또한 간경화 등을 유발할 수 있으며 간암의 70% 이상의 원인이 B형 간염이다. 이에 본지는 이러한 B형 간염의 원인과 치료약제의 장단점, 약제 내성에 대한 국내 전문가들의 최신지견을 소개하는 특집을 마련, 게재한다.  1. 만성B형 간염의 자연경과........................................... 김주현 교수(가천의대)  2. 만성B형 간염의 치료:시작과 종료................................ 박중원 소장(국립암센터)  3. 만성B형 간염 치료약제의 장단점.............................. 변관수 교수(고려의대)  4. 항바이러스제의 약제내성........................................... 서동진 교수(울산의대) 만성 B형 간염 치료약제의 장단점   ▲ 변관수 교수(고려의대)     불과 10여 년 전에만 해도 국내에 만연되어 있는 만성 B형 간염 환자를 치료할 수 있는 효과적인 약물이 거의 없어 환자의 자연경과를 그저 지켜볼 수밖에 없었던 안타까운 상황이었으나 1990년대 중반 이후 치료 효과가 입증된 약물이 속속 출시되면서 이제는 어떤 약제를 선택하느냐를 고민하는 시대로 발전된 것이 현실이다. 현재 국내외에서 만성 B형 간염에 치료 효과가 공인된 약제는 표 1과 같이 인터페론 계통과 핵산유사체 계통으로 크게 나눌 수 있으며 모두 8가지의 약제가 이에 포함된다. 인터페론 계통에는 오랜 기간 사용되어왔던 기존 인터페론과 근래에 개발된 페그-인터페론으로 대별할 수 있는데 두 약제의 치료 효과는 큰 차이가 없으나 반감기가 길어 주 1회 주사하는 페그-인터페론이 사용상의 편리성 때문에 최근에 더 널리 사용되고 있는 실정이다. 핵산유사체 계통에는 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 국내제약사에서 개발한 클레부딘, 최근 국내에서 시판을 시작한 텔비부딘, 그리고 아직 국내에서는 승인받지 못하였으나 외국에서 이미 사용되고 있는 테노포비어 등 6개의 약물이 있다. 우선 인터페론 계통과 핵산유사체 계통은 작용기전도 일부 차이가 있고 서로 장단점도 크게 차이가 나는데 이것을 정리하면 표 2와 같다. 인터페론 계통의 장점은 치료 기간이 명시되어 있어 그 치료 효과가 있거나 없거나 상관없이 한정된 기간에 치료를 종료할 수 있고(페그-인터페론의 경우 48주 치료), 약제 내성이 발생하지 않으며, 핵산유사체 치료에 비해 상대적으로 HBeAg과 HBsAg의 혈청소실 또는 전환의 빈도가 다소 높다는 것이다. 그러나 항바이러스 효과가 비교적 약하고 치료 중에 부작용이 많으며 주사제이므로 사용의 불편함이 있다는 단점이 있다.   이에 비해 핵산유사체는 항바이러스 효과가 강력하고, 부작용이 많지 않으며, 경구용 약제라 사용하기 편리하다는 장점이 있다. 그러나 치료 기간을 명확히 규정하기 어려워 상당수의 환자에서 수년 이상의 장기간의 투약이 필요하고, 약제 간에 높고 낮고의 차이는 있지만 장기간 사용하면 약제 내성이 발생할 수 있으며 상대적으로 HBeAg과HBsAg의 소실이나 혈청전환율이 낮다는 것이 단점으로 지적되고 있다.   만성 B형 간염으로 처음 약물 치료를 시작하는 환자에서 인터페론과 핵산유사체 중에 어떤 약제를 먼저 선택해야 하는 문제는 서로 약제의 장단점이 크므로 옳고 그름의 문제가 아니라 환자의 상황과 선호도, 의사의 선호도에 따라 결정할 수밖에 없다.   예를 들어 결혼과 임신이 계획되어 있는 젊은 여성이라 임신시 안정성이 확보되어 있지 않은 핵산유사체를 무작정 장기간 투약하기 어려운 상황이라면 인터페론 계통의 약물을 우선 투약해서 임신 전에 단기간 동안 치료를 종료하는 것이 바람직할 것으로 생각된다. 다만 황달이 동반된 심한 만성 간염이나 합병증을 동반한 진행된 간경변증이 있는 환자에서는 인테페론 치료 중에 심한 간염의 악화가 발생할 수 있으므로 인터페론 치료는 금기이며 이런 경우에는 핵산유사체로 치료하는 것이 권장된다. 앞서 언급한 6가지 핵산유사체의 장단점은 항바이러스 효과를 포함한 치료 효과, 치료 중에 발생하는 약제내성의 발생빈도, 그리고 투약 중에 발생하는 부작용 등으로 크게 나누어 비교할 수 있다.   우선 HBeAg 양성인 만성 간염에서 1년 치료 후 효과를 비교해 보면 HBeAg의 혈청전환율은 라미부딘, 엔테카비어, 텔비부딘, 테노포비어는 모두 20% 초반인 반면 아데포비어는 12% 정도로 낮게 보고되고 있고, 혈청 HBV DNA가 검출이 한계 이하로 억제되는 확률은 테노포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 클레부딘 등이 비교적 높고 다음으로 라미부딘이 높으며 아데포비어가 가장 낮은 것으로 보고되고 있다. HBeAg 음성인 만성 간염에서의 혈청 HBV DNA 억제 효과도 이와 유사한 양상을 보인다. 한편 약제 내성의 발생 빈도는 그 약제의 항바이러스 효과의 강도와 밀접한 관계를 가지는데 항바이러스 효과가 매우 강력하거나 매우 미약한 경우 내성의 발생빈도는 낮으며 그 효과가 강하지도 약하지도 않은 약제에서 내성의 발생빈도가 높다고 알려져 있다. 현재까지 보고된 각 약제의 내성 발생빈도를 살펴보면(모두 만성 간염의 처음 치료를 위해 해당 약제를 사용하였을 경우) 엔테카비어는 5-6년 투약해도 1.2%로 매우 낮게 보고되고 있으며, 테노포비어는 대상 환자 중에 일부에서 다른 약제를 병합 치료한 예가 포함되어 있어 정확히 산출하기는 어렵지만 3년까지 약제 발생이 없었다고 보고되고 있다.   반면에 라미부딘은 1년, 3년, 5년 투약한 경우 내성 발생은 24%, 49%, 70%로 높게 보고되고 있고 아데포비어는 1년, 3년, 5년에 0%, 11%, 29%로 보고되고 있다. 텔비부딘은 1년, 2년 투약 시 4%, 17%로 보고되고 있고 클레부딘은 그 보고가 많지 않으나 라미부딘과 엔테카비어의 중간 정도의 내성이 발생할 것으로 추측된다. 치료 중에 발생하는 약제의 부작용 측면을 비교해보면 우선 라미부딘은 그동안 가장 많은 환자를 대상으로 투약되어 왔지만 심각한 부작용은 발생하지 않아 특별히 부작용을 위한 주의가 필요치 않을 정도로 비교적 안전한 약제이다.   아데포비어와 테노포비어는 구조적으로도 유사하지만 모두 신장에 독성이 발생할 수 있다는 공통점이 있다. 다만 발생빈도는 그리 높지 않아 아데포비어인 경우 합병증이 동반되지 않은 만성 간염이나 간경변증 환자에서 4-5년 투약한 경우 3% 내외에서 발생하고 테노포비어는 이보다 좀 더 낮을 것으로 추정된다. 따라서 이 두 약제를 사용하는 경우에는 주기적으로 신장 기능을 검사해야 한다. 테노포비어는 에이즈 치료를 위해 장기간 사용한 경우 골밀도가 감소하는 부작용도 보고된 바 있다.   한편 엔테카비어는 동물시험 단계에서 고용량으로 투약한 경우 일부 종양이 발생한 사례가 있었으나 사람에서 치료 용량으로 투약한 경우 이러한 부작용이 발생한 사례는 없었다. 다만 최근에 말기 간경변증 환자를 대상으로 엔테카비어를 투약한 경우 젖산혈증(lactic acidosis)이 상당수에서 발생했다는 보고가 있었는바 약제와의 직접적인 연관성에 대한 앞으로의 규명이 필요한 실정이다. 텔비부딘과 클레부딘은 투약 중에 근질환(myopathy)이 발생하는 부작용이 모두 보고되고 있어 사용 중에는 두 약제 모두 이에 대한 주기적인 점검이 필요하다. 끝으로 핵산유사체 중에 임신 시에 안전성이 완전히 확보된 약제는 아직 없는 상태이며 텔비부딘과 테노포비오가 pregnancy category B로 분류되어 있고 나머지 핵산유사체는 pregnancy category C로 분류되어 있으며 인터페론 계통의 약제는 임신 시에 금기 약물이다. 이상과 같이 현재 만성 B형 간염 치료에 효과가 공인된 약제는 8가지 있으나 각 약제마다 고유의 장단점을 가지고 있으므로 이를 감안하여 환자의 상황에 따라 적절한 약제를 선택하는 것이 바람직하겠다.   현재 아데포비어는 약제 내성 발생의 빈도가 비교적 낮지만 항바이러스 효과가 핵산유사체중에는 가장 약해서 처음 약물 치료를 시작하는 환자의 1차 치료제로는 권장되고 있지 않다. 아데포비어는 다른 약제로 1차 치료를 한 환자에서 내성이 발생하였을 경우 주로 내성 치료를 위한 2차 선택제로 사용되고 있다. 나머지 약제는 모두 1차 치료제로 사용할 수 있지만 환자의 투약 기간이 수년 이상의 장기간이 될 것으로 예상되는 경우에는 내성 발생의 위험이 낮고 항바이러스 효과가 강력하고 부작용의 발생 빈도가 낮은 약제를 우선 선택하는 것이 바람직하겠다.