만성 B형 간염 치료의 최신지견 -4 (2010/4/12)

만성 B형 간염 치료의 최신지견 -4

한국인의 약 7%인 350만명이 바이러스 보균자이며 이들 중 약 50만명이 B형 간염 환자로 파악되고 있다. 또한 간경화 등을 유발할 수 있으며 간암의 70% 이상의 원인이 B형 간염이다. 이에 본지는 이러한 B형 간염의 원인과 치료약제의 장단점, 약제 내성에 대한 국내 전문가들의 최신지견을 소개하는 특집을 마련, 게재한다.  1. 만성B형 간염의 자연경과........................................... 김주현 교수(가천의대)  2. 만성B형 간염의 치료:시작과 종료................................ 박중원 소장(국립암센터)  3. 만성B형 간염 치료약제의 장단점.............................. 변관수 교수(고려의대)  4. 항바이러스제의 약제내성........................................... 서동진 교수(울산의대)   항바이러스제의 약제내성   ▲ 서동진 교수(울산의대)      만성 B형 간염의 치료목표는 HBV의 증식을 영구히 억제하여 간염을 호전시키며 장기적으로는 간경변증이나 간암같은 합병증의 발생을 줄이고 생명을 연장시키는 것이다. 현재 B형 간염의 치료제로 인정된 항바이러스제는 주사제인 알파 인터페론(interferon alpha)과 페그 인터페론 알파(pegylated interferon alpha), 그리고 경구용 nucleos(t)ide analogue인 lamivudine, adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudine 그리고 clevudine이 있다. Tenofovir은 서구에서 간염 치료제로 인가되어 있다. 장단점 인터페론제제는 치료 기간이 정해져 있고 약제내성 바이러스가 나타나지 않는 장점이 있으나 주사를 맞아야 하고 감기증상, 골수기능 억제같은 부작용이 많으며 약가가 고가인 단점이 있다. 또한 비대상성 간부전 환자에게는 쓸 수 없다.   nucleot(s)ide analogue들은 경구로 복용하고 부작용이 거의 없는 장점이 있으나 투여기간이 정해져 있지 않아 장기간 사용해야하고 특히 복용중 약제내성을 가진 변이종 바이러스가 나타나는 것이 문제점이다. 장기간 써야 하므로 인터페론보다 경제적 이점도 찾기 힘들다. 장기사용시 adefovir는 신독성이 드물게 발생할 수 있고 Clevudine은 근무력증이 나타날 수 있다.. 항바이러스제의 치료반응 경구용 항바이러스제 치료 후 대부분 HBV DNA가 감소하고 ALT치가 정상으로 유지되는데 치료 시작 후 3개월째에 HBV DNA의 감소가  1 log10 IU/ml미만이면 일차 무반응(Primary non-response)이라 부른다. 또한 치료 후HBV DNA가 치료 전보다 1 log10/ml 이상 감소하더라도 계속 real-time PCR법으로 양성이면 부분적 바이러스 반응(Partial Virologic Response)라고 부른다.(그림1) 라미부딘이나 텔비부딘같이 내성이 생기기 쉬운 약제들은 치료시작 후 6개월 째에, 그리고 효과가 느리게 나타나는 adefovir와 내성이 잘 생기지 않는 entecavir, telbivudine은 치료 시작 후 48주에 부분적 바이러스 반응 여부를 판단한다. 일차 무반응은 라미부딘, telbivudine, entecavir같은 약제 사용후 거의 볼 수 없다. 만일 라미부딘 사용 후 일차 부반응을 보인다면 entecavir나 tenofovir같은 약제로 바꾸는 것이 추천된다. 실제로는 부분적 바이러스 반응이 임상에서 더 큰 문제가 되는데 이들은 같은 약제를 계속 쓰더라도 HBV DNA의 음전이 잘 생기지 않을 뿐만 아니라 약제내성이 생길 위험성이 특히 높기 때문이다. 따라서 부분적 바이러스 반응을 보인 환자들에서는 두가지 방법이 추천되고 있다. 첫째, 쓰던 약을 끊고 다른 강한 약제로 바꾸거나(switch) 쓰던 약에 교차내성이 없는 강한 약제를 병합해 사용하는 것이다. 예를 들면 라미부딘이나 telbivudine 사용후 부분적 바이러스 반응을 보이면 쓰던 약을 끊고 entecavir나 tenofovir로 바꾸든지 쓰던 약에 tenofovir를 첨가하여 사용하는 것이다. 항바이러스제 내성  lamivudine 장기 투여시 가장 큰 문제는 약제내성 돌연변이형 B형 간염 바이러스(YMDD mutant)가 출현하는 것이다. 즉 라미부딘 내성 변이종이 투약후 6-9개월째부터 나타나기 시작하는데 1년 후에는 14% 그리고 투약기간이 길수록 빈도가 증가하여 5년후에는 79%까지 나타난다. adefovir는 5년 후 내성율이 29%, entecavir는 6년 내성율이 1.2%, telbivudine은 2년 내성율이 21.6%로 보고되어 entecavir가 가장 내성발현율이 낮다.(표1) 내성이 생기면 제일 먼저 내성을 가진 돌연변이종 바이러스가 혈중에 출현한다(genotypic resistance).? genotypic resistance발현하면 얼마 후 처음에는 약제에 잘 반응하여 최하로 감소했던 HBV DNA가 1 log10 이상(10배) 다시 증가하는 바이러스 돌파현상(virologic breakthrough)이 나타난다. 내성발현 후에도 투약을 계속하면 HBV DNA치가 계속 상승하고(viral rebound), 정상이었던 혈중 ALT치가 다시 상승하는 생화학적 돌파현상(biochemical breakthrough)이 나타난다. (그림2) 그러나 환자가 약을 꾸준히 복용하지 않는 경우에도 HBV DNA가 다시 상승하는 바이러스 돌파현상이 올 수 있으므로 꼭 투약력을 확인해야 한다. 실제로 바이러스 돌파현상을 보인 환자의 30% 정도까지는 불규칙한 투약에 기인하였다는 보고도 있다. 약을 제대로 복용하지 않았다면 계속해서 같은 약을 쓰도록 한다. 일반적으로 항바이러스제를 사용하면 HBV DNA가 감소하고 혈중 ALT치가 정상이 될 뿐만 아니라 간조직 소견상 염증이나 섬유화의 정도도 좋아지는 것을 알 수 있다. 그러나 약제내성 돌연변이가 나타나면 그동안 이루어 놓은 항바이러스제의 효과를 무효화시킬 뿐만 아니라 초기에 호전되었던 간조직 소견도 다시 원래의 상태로 되돌아 갈 수 있다. 심하면 간염의 악화나 간부전을 초래될 수 있고 그 결과 환자가 사망할 수도 있다. 따라서 변이를 조기에 발견하고 조치하는 것이 간염의 악화나 간부전을 막을 수 있는데 특히 면역기능이 저하된 환자나 간경변증 환자에서 그렇다.   약제내성의 예방과 치료 약제내성을 예방하기 위해서는 치료시작을 내성발현율이 낮고 항바이러스 효과가 강한 약제로 시작하는 것이 좋다. 미국 간학회나 유럽간학회에서는 일차약제로  entecavir와 tenofovir를 추천하고 있다.   ALT치가 정상인 면역관용기(immune tolerance)에 있는 환자가 HBV DNA가 높다고 치료를 무절제하게 시작하는 것은  지양하여야 한다. 치료 경과중 부분적 바이러스 반응자는 전술한대로 적절한 switch나 add-on을 하도록 한다 쓰던 항바이러스제에 일단 내성이 생기면 다른 약제로 바꾸던지 다른 약을 추가하여 투약하여야 한다. 약제의 변경이나 추가는 viral breakthrough 발현시 즉시 하는 것이 더 효과적이다. lamivudine 내성이 생기면 다른 항바이러스제(entecavir, telbivudine, clevudine등)에 교차내성이 생기게 되어 약제 선택에 제약을 받을 수 있다. lamivudine내성 출현 후 lamivudine을 끊고 adefovir나 entecavir로 switch하면 이들 약제에 대한 내성이 라미부딘 내성이 없는 환자에 쓸 때보다 더 많이 생긴다. 따라서 현재는 lamivudine에다 adefovir를 첨가한 병합요법이 권장되고 있다. clevudine이나 telbivudine 내성은 lamivudine 내성 치료법에 준한다. adefovir내성 발현시에는 lamivudine 또는 telbivudine을 첨가`하거나 entecavir로 전환 또는 첨가한다. entecavir내성은 adefovir 또는 tenofovir로 전환하거나 첨가할 수 있다. emtricitabine/tenofovir복합제는 lamivudine, adefovir, entecavir내성 모두에서 사용할 수 있으나 국내에는 구할 수 없다. (표2)

기사입력: 2010/04/12 [15:47]