만성 B형 간염 치료의 최신지견 -1 (2010/4/12)

만성 B형 간염 치료의 최신지견 -1

한국인의 약 7%인 350만명이 바이러스 보균자이며 이들 중 약 50만명이 B형 간염 환자로 파악되고 있다. 또한 간경화 등을 유발할 수 있으며 간암의 70% 이상의 원인이 B형 간염이다. 이에 본지는 이러한 B형 간염의 원인과 치료약제의 장단점, 약제 내성에 대한 국내 전문가들의 최신지견을 소개하는 특집을 마련, 게재한다.  1. 만성B형 간염의 자연경과........................................... 김주현 교수(가천의대)  2. 만성B형 간염의 치료:시작과 종료............................... 박중원 소장(국립암센터)  3. 만성B형 간염의 치료약제의 장단점.............................. 변관수 교수(고려의대)  4. 항바이러스제의 약제내성........................................... 서동진 교수(울산의대)  만성B형 간염의 자연경과   ▲ 김주현 교수(가천의대)     1. 만성 B형간염의 자연경과   B형 간염 바이러스(HBV)에 감염된 경우 만성간염, 간경변과 간세포암등으로 진행될 수 있으나 처음 감염될 당시 나이와 감염경로, 면역상태 등에 따라 달라진다. 즉 급성 B형간염을 앓은 성인에서 만성간염으로 진행될 가능성은 약 1-2% 정도이나 신생아가 어머니로부터의 수직감염이 될 경우엔 90% 이상에서 만성화되며 우리나라의 경우 대부분의 만성 B형 간염은 수직감염으로 이루어진다. 수직감염 이후 만성간염으로 진행은 3가지 단계를 거치게 되는데 면역관용기(immune tolerant phase), 만성 B형간염기(chronic hepatitis B phase), 비활동성 B형 간염기(inactive hepatitis B phase)로 나누어진다. 1) 면역관용기 : HBeAg이 양성이며 간세포내에서 HBV 증식이 활발하여 혈중 HBV DNA 역가가 108copies/ml 이상으로 높으나 간기능 검사는 정상 ALT치 혹은 경미한 ALT치의 상승을 보이고 간조직 검사에서 염증 및 섬유화는 거의 보이지 않는다. 이시기에는 간세포에서 HBV의 증식이 많은데도 불구하고 간염이 잘 생기지 않는데 소아 및 청소년층의 HBV 감염자들에서 흔히 볼 수 있다.  2) 면역제거기(만성 B형 간염기) : 활발한 간염이 다양하게 나타나는데 ALT치가 상승하고 혈중 HBV DNA 105copies/ml 이상이고 HBeAg 양성이거나 anti-HBe가 양성일수 있다. 면역관용기에서 없었던 HBV에 대한 T임파구의 면역반응이 나타나는 시기로써 만성 B형간염이 본격적으로 시작되며 20-30대의 만성 B형간염 환자들이 대부분 이에 속한다. 면역제거기라고도 하며 지속적인 HBV에 대한 면역반응에도 불구하고 HBeAg 혈증이 지속되는 경우 심한 간섬유화나 심지어 간경변으로 진행할 수도 있다. 반대로 ALT의 증가나 HBV에 의한 간손상없이 HBeAg의 소실과 anti-HBe로의 혈청 전환이 자연적으로 발생할 수도 있다. 3) 비증식기(비활동성 B형간염기) : HBV에 대한 좀더 강력한 T임파구의 면역반응이 일어난 경우로써 HBeAg이 anti-HBe로 혈청전환되고 ALT치가 정상화 되며 HBV DNA는 105copies/ml 이하로 감소된다. 이때에 활발했던 간의 염증반응이 중단되며 간섬유화도 시간이 경과되면 좋아질 수 있다. HBeAg 양성만성간염환자의 4-10%에서 매년 HBeAg 혈청전환(음전)이 일어나며 10년 정도 추적 관찰해 보면 약 50-70%에서 HBeAg 음전이 일어난다. 이런 경우에 80%에서 anti-HBe가 유지되지만 약 20%에선 다시 HBeAg으로 양전되어 간염이 악화될 수 있다. 비활동성 B형간염기에선 HBsAg이 없어질 수 있는데 매년 0.5%의 빈도로 HBV가 사라진다. 그러나 HBsAg 소실이 일어났더라도 민감한 검사법인 실시간 종합효소연쇄반응(real time PCR)에 의해 간이나 혈청에서 남아있는 HBV DNA는 발견될 수 있다. 그러므로 만성 B형 간염의 자연 경과에서 이 시기를 비증식기(nonreplicative phase)라고 부르기는 하지만 실제 완전 비증식 상태는 아닌 것이다. 4) 재활성기 : 비활동성 B형간염에 약 20%에서 HBeAg이 재양전되어 간염이 악화될 수 있다. 이때 HBV DNA역가도 증가되며 일부에선 급성간염의 임상양상을 보일 수 있다. 또한 HBeAg의 양전없이 HBV DNA 역가가 증가되고 간염의 악화를 볼 수 있는데 이러한 간염의 악화를 재활성(Reactivation)이라고 한다. (그림1) 2. HBeAg 음성 만성 B형간염의 경과 전형적인 HBeAg 양성 활동성 간염 환자에게 항바이러스제 치료를 할 경우 HBV DNA 음전과 더불어 HBeAg 음전은 중요한 치료반응의 지표로서 비활동성 B형 간염기로 넘어갔음을 말한다. 그러나 항바이러스제 치료없이 만성 B형 간염의 자연경과중 HBeAg이 없어질 수 있는데 이런 경우 환자에게 비활동성 간염이라 안심시키다간 큰 낭패를 볼 수 있다. HBeAg이 음전된 환자들의 40-50%에서 간염의 진행을 지속적으로 이루어지며 anti-HBe가 양성인 경우에도 간염은 진행할 수 있다. 이러한 간염의 발생기전은 잘 모르지만 아마도 바이러스 유전자의 변이 즉 precore와 core 부위의 변이로 설명된다. 면역반응의 목표인 HBeAg을 HBV가 만들지않음으로써 백혈구의 공격을 피하기 위함일 것이라 추측된다.  HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자는 비활동성 HBV 보균자와 유사한 혈청학적 검사 소견을 가지며, 공통적으로 낮은 HBV DNA 수치와 정상 ALT치를 보이는 비활동성기를 가지므로 주기적인 ALT 검사를 시행하여 HBeAg 음성 B형 간염으로 진행하는 비활동성 HBV 보균자를 진단해야한다. HBeAg 음성 만성 B형 간염의 혈청학적인 진단 기준은 HBeAg은 음성이면서 대개 anti-HBe는 양성이며, 간헐적 또는 지속적으로 ALT치의 상승을 보이며, 혈중 HBV DNA는 105copies/mL 이상이지만, 상당수의 환자들에서 HBV DNA가 변동할 수 있어 혈중 HBV DNA의 진단기준을 104copies/mL 이하로 잡을 수도 있다. HBeAg 음성 만성 B형 간염은 잠재적으로 심하고 지속적으로 진행하는 만성 간질환을 의미하며, 진단 시 많은 수의 환자에서 조직학적으로 간경변의 소견을 가지며, 만약 치료하지 않으면 수년내 간경변, 비대상성 간경변, 간부전 및 사망에 이른다. 항바이러스제의 사용 후 혹은 만성간염의 자연경과증 HBeAg이 없어지더라도 간세포암의 발생의 위험은 사라지지 않는다. 심지어 만성 B형 간염의 경과중 HBsAg이 없어지더라도 간세포암이 생길 수도 있다. 만성간염의 진행에서 끊임없는 HBV 증식이 일어나는데 이런과정에서 HBV DNA가 인간의 간세포 DNA에 삽입(integration) 되는데 간세포 분열에서 복제 오류(replication error)가 생긴 경우 간세포암이 발생할 수 있다. 그러므로 HBeAg이 음전된 만성간염 환자들에서도 혈청 α-fetoprotein(αFP) 측정 및 간초음파검사 등을 이용한 정기적인 간세포암의검사는 반드시 필요하다. 3. 만성 간염의 진행에 영향을 주는 요인들 1) 환자 요인 남자가 여자보다 간세포암이 잘 생기고 40세 이상의 연령층에서 간세포암의 발생이 높아진다. 습관적인 음주는 간염의 진행을 가속화 시켜 간경변으로의 진행시간을 단축시키며 간경변이 있으면 간세포암 발생은 매우 높아진다. 만성 C형 간염에 지방간이 동반된 경우 간섬유화의 위험도가 증가되지만 B형간염의 경우 지방간의 영향은 현재까지 확실한 증거가 없다. 2) 바이러스 요인 ① 바이러스 유전형 (Viral genotype) : HBV은 A부터 H까지의 8가지 유전형이 있는데 구미에서는 A, D형이 많고 아시아에선 B, C형이 많은데 우리나라에선 C형이 대부분이다. 일반적으로 A형이 인터페론 치료에 잘 반응하고 B형은 HBeAg 음전이 잘 일어나는 반면 C형은 A, B형에 비해 인터페론 치료반응이 나쁘며, HBeAg 음전율도 낮고, 간염의 경과도 심한 경향이 있다고 알려져있다. ② 바이러스변이 (Viral mutation) : 두가지의 대표적인 바이러스변이가 있는데 HBV 유전자의 precore 부위와 core promotor 부위에서 변이가 일어난다. 이런 경우 HBeAg은 만들어지지 않지만 HBV 증식은 가능하게 되어 간염이 지속된다. HBeAg이 음성인 간염은 HBeAg 양성인 간염에 비해 혈중 HBV DNA의 농도는 낮지만 간염의 경과가 HBeAg 양성인 간염보다 나쁠 수 있다. 이런 경우엔 항바이러스의 치료기간도 HBeAg 양성인 간염보다 길어지게된다. ③ 중복감염 (Viral coinfection) : D형 간염 바이러스(HDV)와 중복감염인 경우 간염의 경과가 빨라져 간경변증으로 진행이 잘되며 이런 경우 치료가 쉽지 않다. 다행히도 우리나라에서 HDV와 중복감염은 극히 드물다. C형 간염 바이러스(HCV)와 중복감염의 경우 간세포암의 발생 위험이 매우 증가하므로 보다 적극적인 치료가 필요하다. HIV 또한 중복감염이 있는 경우 간염의 경과가 악화됨을 당연할 것이다. 4. 요약 간염의 진행정도와 바이러스 상태를 알기위해서 간기능 검사, HBeAg, anti-HBe 및 HBV DNA 등을 확인하여야 하며 간세포암의 고위험군인 40세 이상의 남자 간세포암의 가족력이 있을 경우, 간경변 동반자, HCV 중복감염자들에게서는 6개월 간격으로 혈청 ɑFP 및 간초음파 등을 시행하여야 한다. 간조직검사는 간염의 정도나 간섬유화등을 확인할 수 있으며 항바이러스 치료에 도움을 줄수 있지만 반드시 해야할 필요는 없다. 궁극적으로는 간경변증이나 간세포암으로 발전되는 것을 막기 위한 항바이러스 치료를 적절한 시기에 시작하는 것이 요구되는데 이를 위해서 만성 B형간염 환자들을 치료하기전에 간염의 진행정도와 바이러스의 상태를 파악하는 것이 무엇보다 중요하다.   참고문헌 1. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Hepatitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B : Natural History and Treatment. Seminars in Liver Disease 2006;26(2)130-141 2. McMahon BJ. Epidemiology and Natural History of Hepatitis B. Seminars in Liver Disease 2005;25(Supplement 1)3-8