B형 간염 치료의 최신지견 -5 (2010/10/4)

B형 간염 치료의 최신지견 -5

관리자

본지가 대한간학회(이사장 유병철, 삼성서울병원)와 공동으로 ‘B형 간염 치료의 최신지견’을 주제로 특집을 마련했다. 이번 특집호는 물론, B형 간염의 감염 경로를 비롯해 예방, 치료 및 관리, 약재 내성 대책 관련 최신 정보들이 담겨 있다.  여기에, 만성 B형 간염의 합병증, 항암치료 및 면역억제치료 중 바이러스 감염 관리 그리고, B형 간염이 임신성 당뇨 및 조기 유산과 관련이 있다는 내용의 ‘가임기 여성에서 만성 B형 간염’ 등은 관련 전문가들에게 큰 도움이 될 것으로 보인다. 이번 특집은 총 6회 연재 예정이다.              1. 만성 B형 간염의 감염경로와 예방.......................................정우진 교수(계명의대)        2. 만성 B형 간염의 치료 및 관리............................................김상균 교수(순천향의대)        3. 만성 B형간염-약제내성대책..............................................이태희 교수(건양의대)        4. 만성 B형 간염의 합병증....................................................전대원 교수(한양의대)        5. 항암치료 및 면역억제치료 중 바이러스간염의 관리.............장정원 교수(가톨릭의대)        6. 가임기 여성에서 만성 B형 간염.........................................우현영 교수(부산의대) 항암치료 및 면역억제치료 중 바이러스간염의 관리 ▲ 장정원 교수(가톨릭의대) 1. B형간염 재활성의 임상적 중요성 B형간염 바이러스의 재활성화는 1975년 항암치료를 받는 혈액질환 환자에서 처음 보고된 이후 여러 임상사례들에서 널리 알려져 있다.   재활성 간염은 특히 항암치료를 받는 혈액암 환자나 이식수혜자들에서 발생빈도가 높은 데 그 이유는 이러한 환자들이 보다 더 강력한 항암제나 면역억제제를 투여 받고 있기 때문으로 생각된다.   최근 장기이식이 활발해지고 항암제 및 면역억제제의 효능이 보다 강력해짐에 따라 재활성 간염의 빈도가 뚜렷하게 증가하고 있어 혈액질환 뿐 아니라 유방암, 간암, 폐암, 류마티스 질환 등에서도 종종 발생하고 있다. 항암치료를 받고 있는 종양환자(주로 혈액질환 환자들의 경우)의 B형간염 재활성화 비율은 평균 25-40%로 보고되며 이중 5-30%는 황달, 복수, 위장관 출혈 등의 간부전 증세를 보이고 심한 경우 사망까지 이르게 된다.   B형간염의 재활성가 임상적으로 중요한 까닭은 우리나라와 같이 B형간염의 유병률이 높은 지역에서 종양에 이환된 바이러스 보유자가 종양치료를 받는 동안 간염이 급격하게 발생하여 간염의 악화 뿐 아니라 이로인해 특정 종양-면역질환의 치료가 제때 이루어지지 못하고 연기되거나 조기에 종료됨으로써 질환이 진행할 가능성이 높아, 잠재적으로 환자들의 전체 생존률의 감소를 불러올 수 있다는 점이다. 2. 재활성 간염의 진단 및 임상양상 과거 약 30여년전 B형간염 재활성 간염이 처음 보고되던 시절에는 혈액에서 바이러스를 직접 측정할 수 있는 검사법이 없어서 혈액에 존재하는 바이러스 항원-항체 반응 역가수치에 의존하여 재활성간염을 추정하는 수 밖에 없었다. 그러나 최근에는 분자생물학적 기법이 발달하여 혈액내에서 비교적 예민하게 바이러스 농도를 직접 측정할 수 있게 되었다.   현재 B형간염의 재활성화는 종양-면역 치료전에 비해 바이러스 농도(HBV DNA)가 10배이상 증가된 경우로 진단할 수 있다. 이렇게 바이러스가 재활성화 된 환자들의 간염수치는 정상인 경우부터 심한 간염, 간부전까지 매우 다양하게 나타나게 되는데 이에는 사용된 약제, 바이러스, 환자의 특성, 기저 간질환의 상태 등이 관여된다.   원칙적으로 B형간염 바이러스 재활성 상태에서 간염이 발생하였는가 여부는 조직검사를 통해 진단하는 것이 확실한 방법이겠으나 이런 재활성 간염상태에서는 때로 급격한 악화로 말미암아 심각한 간부전을 초래하기므로 조직검사를 시행하는 것은 현실적으로 어렵다. 따라서 간염 발생의 여부는 간효소수치(Alanine aminotransferase, ALT)의 상승정도로 평가하고 있으며, 대개 치료전보다 2-3배이상 상승하였을 때 간염으로 정의하고 있다. 　 B형간염 재활성은 항암치료 중 첫번째 주기에서 발생하는 경우보다 2-4회 주기에서 발생하는 경우가 보다 일반적이다. 전형적인 재활성 간염의 검사수치 변화를 보면 치료 초기에는 바이러스 농도가 먼저 증가하고 그 이후 간염수치가 상승하며 바이러스가 숙주의 면역으로부터 효과적으로 제거되고 나면 그 이후 점차 간염수치도 감소하게 된다. (그림1) .그러나 이 때 발생한 간염의 정도, 환자의 기저 간질환 정도에 따라 심각한 합병증을 나타내기도 한다.   3. 위험인자 만성B형간염 바이러스 보유자가 항암-면역억제 치료를 받는 동안 B형간염 바이러스 재활성 간염에 이환되는 경우들을 살펴보면 스테로이드 등 숙주의 면역을 억제할 수 있는 약제를 투여받는 경우가 많다.   또한 직접적인 면역억제제가 아니더라도 보다 효능이 강력해진 세포독성 항암제들은 환자의 면역을 심하게 떨어뜨릴 수 있기 때문에 재활성간염이 발생할 가능성이 높다.   최근 B세포 임파종, 류마티스 질환 등에 널리 사용되고 있는 Rituximab 등을 포함한 표적 치료제들은 환자의 세포성 면역에 직접적으로 작용하여 심각한 수준까지 면역억제를 유도하므로 이와 같은 약제를 사용하는 경우는 특히 치료 중 재활성 간염이 흔히 발생할 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다. 한편 방사선 치료도 환자들의 면역을 감소시킬 수 있기 때문에 재활성 간염 발생이 높은 것으로 알려져 있다. 이러한 종양관련 약제들 이외에도 B형간염 보유자의 유전학적 특성, 치료전 B형간염 바이러스 증식상태 (활동성 간염상태), 바이러스의 분자생물학적 변이 등이 재활성 간염과 연관된 요소로 알려져 있다. 그림 2에 B형 간염바이러스 재활성 간염과 연관된 인자들을 요약하였다.    4. 예방 및 치료전략 항암치료 중 발생하는 B형간염 바이러스 재활성 간염은 결국 바이러스 증식에서 비롯되므로 치료전략 수립도 궁극적으로 항바이러스제를 적절히 투여하는 것이다.   이론적으로는 치료전부터 항암치료 주기동안 바이러스농도 검사를 지속적으로 면밀하게 시행하여 바이러스 증식상태에서 적시에 항바이러스제를 투여한다면 이후에 발생하는 간염상태를 억제할 수 있을 것이지만, 보고된 증례들의 경우를 보면 최초 바이러스 증식시부터 간염발생까지의 시간적 차이가 2-4주로 짧아 항바이러스제를 투여해서 약물이 작용하는 데 걸리는 시간을 고려하면 이와 같은 방법은 적절하지 않을 수 있다.   따라서 일반적으로는 고위험군을 선별하여 항암제, 면역억제제 투여전부터 선제적으로 항바이러스제를 투여함을 원칙으로 하고 있다. 항바이러스제 치료에 관하여 지금까지 두개의 무작위연구를 포함한 모든 연구결과에서 이러한 선제적 항바이러스 치료법은 효과적으로 재활성간염을 억제할 수 있음이 밝혀졌다 (그림 3). LAM, lamidudine; Cont., control; NHL, non-Hodgkin’s lymphoma; HCC, hepatocellular carcinoma 항바이러스제 중 인터페론 제제는 작용시간, 부작용의 발생, 반응성이 떨어지는 문제점 등으로 효능을 기대할 수 없어 경구용 항바이러스제를 투여해야한다. 따라서 현재 이와 관련된 국내외 임상치료 지침은 항암치료 및 면역억제치료를 계획하고 있는 모든 만성B형간염 보유자에서 치료 전 항바이러스제를 선제치료하도록 권유하고 있다.   국내 현실에서의 문제점은 항바이러스치료에 대한 보험기준이 까다로와 치료전 간수치가 정상 상한선의 2배미만인 경우 환자 본인 부담으로 투여해야 하므로 환자가 스스로 꺼리는 경우가 많다는 것이다. 따라서 앞으로 이러한 문제점을 보완할 수 있도록 적용기준을 보완할 필요가 있다. 5. 맺음말 의학기술의 발달로 장기이식이 활발해지고, 항암제 및 면역억제제의 효능은 점차 강력해지고 있다. 치료약제에 의하여 종양세포 살상효과가 커지고 면역계통을 직접적으로 작용하여 치료반응율이 과거에 비해 우수해지는 반면 이에 따른 부작용 또한 커지고 있는 실정이다. B형간염의 재활성은 대표적인 종양면역치료관련 부작용으로 그 임상경과는 환자들의 기저 간질환 등에 따라 다양하게 나타나지만, 적지 않은 환자들에서 항암치료의 연기 및 조기중단을 가져올 수 있기 때문에 치료 전 적절한 예방이 중요하다.   국내외 모든 가이드라인에서 이에 대한 대처방안으로 제시하는 것은 종양면역치료를 계획하고 있는 모든 환자에서 치료전 B형간염 표지자 검사를 시행하여 B형간염 표지자 양성인 경우 선제적으로 항바이러스제를 투여하는 것이다. 그러나 우리나라 의료의 현실에서 이를 엄격히 시행하기 위해서는 선제적 치료에 대한 보험기준을 완화할 필요성이 있다. 또한 관련 임상과간의 면밀한 협진체계를 통해 자칫 소홀해지기 쉬운 재활성 간염의 감시 및 진단, 그리고 치료에 대해 적절히 대처하여야 하겠다.