B형 간염 치료의 최신지견 -3 (2010/10/04)

B형 간염 치료의 최신지견 -3

본지가 대한간학회(이사장 유병철, 삼성서울병원)와 공동으로 ‘B형 간염 치료의 최신지견’을 주제로 특집을 마련했다. 이번 특집호는 물론, B형 간염의 감염 경로를 비롯해 예방, 치료 및 관리, 약재 내성 대책 관련 최신 정보들이 담겨 있다.  여기에, 만성 B형 간염의 합병증, 항암치료 및 면역억제치료 중 바이러스 감염 관리 그리고, B형 간염이 임신성 당뇨 및 조기 유산과 관련이 있다는 내용의 ‘가임기 여성에서 만성 B형 간염’ 등은 관련 전문가들에게 큰 도움이 될 것으로 보인다. 이번 특집은 총 6회 연재 예정이다.              1. 만성 B형 간염의 감염경로와 예방.......................................정우진 교수(계명의대)        2. 만성 B형 간염의 치료 및 관리............................................김상균 교수(순천향의대)        3. 만성 B형간염-약제내성대책..............................................이태희 교수(건양의대)        4. 만성 B형 간염의 합병증....................................................전대원 교수(한양의대)        5. 항암치료 및 면역억제치료 중 바이러스간염의 관리.............장정원 교수(가톨릭의대)        6. 가임기 여성에서 만성 B형 간염.........................................우현영 교수(부산의대) 만성 B형 간염 - 약제 내성 대책 ▲ 이태희 교수(건양의대)    서 론 만성 B형 간염의 치료제로 현재까지 주사제인 인터페론과 경구용 항바이러스제가 있다. 인터페론의 경우에는 항바이러스 효과와 면역을 조절하는 이중효과로 간염을 치료하며, 일정한 기간만 사용하는 장점이 있고, 치료 성공률이 높지 않지만 성공하면 치료효과는 오래 지속된다고 알려져 있다.   그러나 치료에 따른 많은 부작용과 일정기간 비교적 상당한 경제적인 부담이 있다. 한편 경구용 항바이러스 제제에는 라미부딘, 아데포비어, 클레부딘, 텔비부딘, 엔테카비어 등이 있다. 이들은 B형 간염 바이러스의 증식을 억제하고 간의 염증을 호전시켜 간질환의 진행을 예방하는 효과를 가지며 부작용이 적어 많이 사용하고 있다. 그러나 치료를 중단하는 경우 많은 환자에서 재발하고 간기능이 악화될 수 있어 장기간의 사용이 불가피하다. 장기간 사용하게 되면 대부분의 경우 사용기간에 비례해서 내성의 발생이 증가하는 것으로 알려져 있다.   내성이 발생하면 바이러스가 증식하고 간내의 염증이 재발하여 간질환이 진행하고 장기 예후도 나쁜 것으로 알려져 있다. 이러한 약제 내성의 발생은 환자의 순응도 감소와 더불어 만성 B형 간염 치료 실패의 주요 원인이 된다. 따라서 B형 간염 환자를 성공적으로 치료하기 위해서는 내성에 대해 잘 알고 대처하여야 하며 미리 내성이 발생하지 않도록 예방하는 것도 중요하다. 이 원고에서는 이에 관련된 내용들을 알아보고자 한다. 본 론 1. 내성과 관련된 용어들 1차 치료실패 또는 무반응: 항바이러스제를 24주 이상(미국간학회) 또는 12주 이상(유럽간학회) 사용하여도 혈청 바이러스 치가 치료전의 100배 이상(미국간학회) 또는 10배 이상(유럽간학회) 감소하지 않은 경우로 계속 같은 약을 사용하면 내성이 발생한다. 2차 치료 실패 또는 바이러스 돌파현상: 약제를 잘 복용하던 환자가 바이러스가 음성으로 나오거나 최저치로 떨어진 후 최소 1개월 간격으로 2회 시행한 검사에서 이전에 도달한 최저치 보다 바이러스 DNA가 10배 이상 증가하는 경우로 약제 내성이 발생한 것을 의미한다. 일부 환자에서는 약물을 제대로 복용하지 않아서 발생하기도 하므로 내성검사 전에 꼭 확인하여야 한다. 부분 반응 :  장기간의 치료에도 혈중 바이러스가 측정되는 것으로 내성의 위험이 있다. 라미부딘이나 텔비부딘의 경우는 24주까지, 아데포비어의 경우는 48주까지 투여하여도 바이러스가 측정되면 치료의 변화가 요구된다. 유전자형 내성 :  바이러스 유전자의 특정부위에 아미노산 일부가 바뀌면서 항바이러스제에 저항성을 보이는 경우를 말한다. 표현형 내성: 발견된 유전자 변이가 실험실 검사에서 약제에 대한 저항성이 증가하는 경우를 말한다. 교차 내성 :  같은 아미노산이 바뀌어 1개 이상의 여러 항바이러스제에 대해 내성이 생긴 상태를 말한다. 생화학적 돌파현상 :  항바이러스제 치료 중 정상화 되었던 혈청 간수치가 치료를 지속하는 중 다시 상승하는 경우로 대부분 바이러스 돌파현상 이후에 나타나며 급성으로 악화되는 경우가 많다. 2. 내성의 기전 항바이러스제의 내성 발생에는 항바이러스제의 바이러스 억제 효과, 바이러스의 증식력, 바이러스의 유전 장벽과 환자의 약에 대한 순응도 등이 관여한다고 알려져 있다. 　 바이러스 억제 효과는 임상적으로 얼마나 빠르게 바이러스의 증식을 억제하느냐를 반영하며 빠르면 빠를수록 내성은 적게 발생한다. 중간 정도의 효과가 있는 약제들은 불완전하게 바이러스를 억제하므로 약제 내성 바이러스가 살아남을 수 있는 기회를 제공한다. 　 바이러스의 증식력은 돌연변이가 없는 야생종에 비해 약제가 없는 상태에서 돌연변이를 가진 바이러스가 증식하는 능력을 말한다. 대개는 돌연변이가 발생한 바이러스는 야생종보다 증식력이 감소되어 있으나 항바이러스제 존재 하에서는 생존할 수 있는 능력이 달라질 수 있고 시간이 흐를수록 1차 돌연변이 후 2차 돌연변이가 발생하면 증식능력이 급격히 증가되어 항바이러스제에 대해 내성을 보일 수 있다. 　 항바이러스제의 유전 장벽은 항바이러스제의 존재 하에 바이러스가 증식하기 위해 필요한 돌연변이의 개수와 연관이 있다. 한 두 부위의 변이만으로도 바이러스가 내성을 가지게 되는 라미부딘이나 텔비부딘 등은 유전 장벽이 낮다고 할 수 있으며 이 경우는 내성의 발생이 많다. 엔테카비어의 경우에는 유전 장벽이 매우 높아 초치료 환자의 경우 내성이 거의 발생하지 않는 것으로 알려져 있다. 　 환자의 순응도는 항바이러스제를 얼마나 잘 규칙적으로 제대로 복용하였는가를 뜻하는 데 곧 항바이러스 능력과 연관이 있다. 3. 내성 환자의 관리 바이러스의 돌연변이가 나타나 내성을 보일 수 있는 바이러스가 나타난 이후에 변이 바이러스의 증식에 의한 돌파현상이 나타나고 이후 간염의 악화를 동반한 생화학적 돌파현상이 나타난다. 임상적으로 항바이러스제의 내성을 확인할 수 있는 것은 주기적으로 혈액검사를 통해 바이러스 돌파현상을 확인하는 것이다. 최근의 여러 연구에서 내성 바이러스가 나타난 이후의 항바이러스 치료의 변경은 가능한 빨리 즉, 바이러스 돌파현상이 생기면 시작하는 것이 좋다는 것이 알려졌다. 생화학적 돌파현상 즉 간수치가 증가한 이후에 치료를 변경하면 효과가 떨어진다고 하였다. 변경 약제의 선택에 있어서도 주의를 기울여야 한다. 아래 표에 각 학회의 내성 바이러스에 대한 약제선택을 요약하였다. 라미부딘 내성의 경우에는 아데포비어를 추가하는 것이 좋겠고 엔테카비어 1mg으로 변경할 수 도 있다. 두 방법 중 어느 것이 더 우월한지는 연구가 더 필요하다. 테노포비어나 트루바다(엠트리시타빈과 테노포비어 혼합 약제)는 국내에서는 아직 구하기 어려운 약제이다.   아데포비어 내성의 경우에는 라미부딘이나 엔테카비어를 추가하거나 또는 엔테카비어로 전환하는 것이 좋다. 유럽간학회에서는 돌연변이의 위치에 따라 약제 선택을 다르게 하기를 권장하기도 한다. 엔테카비어 내성의 경우에는 아데포비어로 전환하거나 또는 추가할 수 있겠다. 클레부딘이나 텔비부딘의 경우에는 라미부딘과 마찬가지로 아데포비어를 추가하거나 또는 전환할 수 있고, 엔테카비어로 전환할 수 도 있다. 그러나 나라마다 약제들의 보험적용이 다르고 환자마다 사회경제적 상태가 달라 일률적인 적용은 어렵다. 결 론 현재 사용하는 경구용 항바이러스제는 약제마다 항바이러스 효과와 더불어 장기간 사용에 따른 내성 발생을 피할 수 없는 것으로 나타나고 있다. 이는 곧 내성의 발생 없이 장기간 치료할 수 있는 약제는 없기 때문에 내성의 발생을 최소화하는 것이 가장 좋은 방법이 될 것이다. 그러기 위해서는 다음과 같은 원칙들이 중요하다.   1) 꼭 필요한 환자에게만 약제투여를 시작한다. 2) 가능하면 강력한 항바이러스 효과를 가지면서 내성이 적은 약제로 시작한다. 3) 일정 시간 내에 바이러스가 억제되지 않으면 약제를 교체하거나 병합할 수도 있다. 이때 교차내성에 주의해야 한다. 또한 순차적으로 약제를 변경하면 다약제 내성이 발생할 수 있어 주의가 필요하다. 4) 지속적이고 정기적으로 바이러스 증식 정도를 꼭 측정하여 내성 유무를 가능한 조기에 확인한다. 5) 내성이 확인되면 적절한 병합요법을 시행한다. 6) 약제를 제대로 복용하도록 교육한다. 　 결론적으로 꼭 필요한 환자에게 가장 강력하고 내성이 적은 약제를 시작하고 제대로 먹도록 확인하며 주기적으로 바이러스의 증식 정도를 검사하고 내성이 발생하면 적절한 약제로 병합하는 것이 내성을 막기 위한 지침이라고 할 것이다.