B형 간염 치료의 최신지견 -2 (2010/10/04)

B형 간염 치료의 최신지견 -2

본지가 대한간학회(이사장 유병철, 삼성서울병원)와 공동으로 ‘B형 간염 치료의 최신지견’을 주제로 특집을 마련했다. 이번 특집호는 물론, B형 간염의 감염 경로를 비롯해 예방, 치료 및 관리, 약재 내성 대책 관련 최신 정보들이 담겨 있다.  여기에, 만성 B형 간염의 합병증, 항암치료 및 면역억제치료 중 바이러스 감염 관리 그리고, B형 간염이 임신성 당뇨 및 조기 유산과 관련이 있다는 내용의 ‘가임기 여성에서 만성 B형 간염’ 등은 관련 전문가들에게 큰 도움이 될 것으로 보인다. 이번 특집은 총 6회 연재 예정이다.              1. 만성 B형 간염의 감염경로와 예방.......................................정우진 교수(계명의대)        2. 만성 B형 간염의 치료 및 관리............................................김상균 교수(순천향의대)        3. 만성 B형간염-약제내성대책..............................................이태희 교수(건양의대)        4. 만성 B형 간염의 합병증....................................................전대원 교수(한양의대)        5. 항암치료 및 면역억제치료 중 바이러스간염의 관리.............장정원 교수(가톨릭의대)        6. 가임기 여성에서 만성 B형 간염.........................................우현영 교수(부산의대)   만성 B형 간염의 치료 및 관리 -외국과 비교한 항바이러스제 투약 기준 비교 ▲ 김상균 교수(순천향의대)     현재까지 우리나라에서 만성B형간염의 치료제로 공인되어 사용되는 약제로는 경구용 항바이러스제제인 제픽스(lamivudine), 헵세라(adefovir), 세비보(telbivudine), 레보비어(clevudine), 바라클루드(entecavir) 와 주사제인 인터페론(interferon-a), 페그인터페론(pegylated interferon) 등이 있다. 다양한 약제가 B형간염의 치료에 사용되면서 일차진료를 담당하는 의사들에게 있어 약제선택의 어려움이 가중될수 밖에 없다.   특히 여러약제간의 장단점을 명확히 파악하고 최선의 치료를 제공하기 위한 개인의 노력에는 한계가 있다. 따라서 지난 10여년 전부터 아시아-태평양 간학회(Asian Pacific Association for the Study, of the Liver, APASL), 미국간학회(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 및 유럽간학회(European Association for the Study of the Liver, EASL) 등에서 치료에 관한 지침서가 제정되어 발표되었으며, 우리나라에서도 2004년도에 대한간학회(The Korean Association for The Study of the Liver, KASL)에서 국내 실정에 맞는 만성 B형간염의 치료 가이드라인을 제정하여 발표한 바 있다. 이후에 B형간염의 자연경과에 대한 새로운 이해와 검사방법의 발전으로 인하여 효과적인 치료를 위한 보완된 가이드라인이 발표 되었으며[1-3] 최근 우리나라에서도 개정된 진료지침을 제정하기에 이르렀다.[4] 만성 B형간염을 치료를 시작하기전 치료의 적응을 제시할 수 있는 몇가지 요소가 있다. 대표적으로 혈중 HBV DNA 농도, ALT(alanine aminotransferase) 수치, 조직학적 활성도와 간섬유화의 정도등이다. 가장 최근에 발표된 유럽간학회 치료 가이드라인을 살펴보면 HBeAg 양성과 음성환자 모두에서 HBV DNA 수치가 104 copies/ml 이상이면서 혈청 ALT치가 정상보다 상승되어 있으면 항바이러스제의 사용을 권고하고 있다.   간경변증의 경우에는 혈청 ALT에 관계없이 HBV DNA 104 copies/ml 이하에서도 치료를 권고하고 있으며 비대상성 간경변증의 경우에는 더욱 광범위하게 HBV DNA 가 검출이 되기만 하면 치료를 권고하고 있다. 또한 조직검사에서 중증도 이상의 섬유화(F2), 염증활성도(A2)를 보이면 역시 치료를 권고하고 있다. 하지만 ALT 수치가 정상이며 면역관용기에 있는 30세 이하의 성인에서는 비록 HBV DNA 108 copies/ml 이상이더라도 조직검사등을 보류하고 관찰할 것을 권유하고 있다. 만성 B형간염 환자의 초치료를 위한 약제의 선택은 가장 강력하고 내성발현율이 적다고 알려진 바라클루드(entecavir), 혹은 우리나라에서는 아직 사용하기 어렵지만 tenofovir를 일차적으로 권고하고 있다.   제픽스는 장기간 사용시 높은 내성발현으로 인하여 더 이상 일차치료제로 권고되지 않고 있으며 헵세라는 가격이 비싸고 항바이러스 효과가 낮아서 역시 일차치료제로는 부적절하다. 최근에 출시된 세비보, 레보비르 역시 효과와 안정성 문제로 일차치료제로 선택하기에는 제한이 있다. 경구용 항바이러스 제제사용시의 문제점은 장기간의 사용으로 인한 약제내성과 의료비의 상승이며 치료를 종료하기가 매우 어렵다는 점이다.   주사제를 이용한  B형간염 치료는 페그인터페론의 효과가 여러연구에서 입증이 되면서 최근 사용이 증가하고 있다. 특히 1년간의 짧은 치료기간과 내성이 없다는 점, 치료종료후에도 장기간의 관찰기간동안 치료효과가 유지되는 장점이 있으며 제픽스나 헵세라에 적절한 반응을 보이지 않은 경우에도 초치료 환자와 유사한 치료효과를 기대할 수 있다. 반면 면역치료의 특성상 주사후 불편감과 고가의 약제비, 효과가 즉각적이고 광범위 하지 않다는 단점은 치료의 걸림돌이다. 또한 비대상성 간경변 환자에서는 아직까지 치료의 금기로 되어있다. 다음의 Table 1,2 는 지금까지 외국과 국내에서 보고된 만성 B형간염의 치료지침을 정리하였다.   이렇듯 만성 B형간염은 각 지역마다 각기 다른 기준을 가지고 치료를 하고 있어서 어떤 기준에 따라야 할지도 문제이다. 2008년 Tong 등은 만성 B형간염 환자 369명을 대상으로 간질환 관련 합병증의 발생여부를 조사하였고 이 환자들이 발병전에 상기 여러가지 치료지침에 부합하였는 지를 살펴보았다.[5]   비록 최근에 발표된 2009년 EASL guideline이 포함되지는 않았지만 전체 간세포암 환자의 20-60%에서, 그리고 간질환관련 사망환자의 27-70%만이 치료대상자에 포함되었다. 따라서 이러한 가이드라인으로는 간질환 관련 합병증을 보이게 되는 환자의 많은 수가 치료대상자에 포함되지 않는 문제점을 지적하였으며, 이러한 문제점을 개선하기 위해 새로운 인자를 포함시키는 것을 제안하였다. 저자들에 따르면 3.5mg/dl 이하의 알부민 수치와 130,000/mm3 이하의 혈소판수치를 치료지침에 포함시킬 경우 거의 100%의 환자들이 치료대상자에 포함될 수 있었다.   또한 간세포암종이 발생한 환자들의 바이러스 표지자를 분석해 보면 67명 중 56명에서 basal core promoter나 precore 부위에 변이가 관찰되어 이러한 변이군을 알부민 및 혈소판 수치 등과 함께 가이드라인에 포함시키면 간세포암종이 발생한 모든 환자가 치료 대상자에 포함됨을 알 수 있었다. 한편 현재 많은 국내의사들이 만성 B형간염 치료의 기준으로 삼고 있는 우리나라의 건강보험 기준을 살펴보면 일차치료제로 제픽스, 바라클루드, 세비보, 레보비르등이 사용될 수 있으며 제픽스외에는 모두 3년까지만 보험급여를 인정하고 있다.   또한 약제를 투여하는 시점에서 간효소수치가 80IU/ml를 넘어야 보험을 인정하고 있어서 많은 간경변, 간암 환자들이 치료의 혜택을 받지 못하는 현실이다. 제픽스 약제 내성이 발생한 경우에도 바라클루드 1.0mg 단독, 혹은 헵세라의 병용치료를 인정하고 있지만 이때 제픽스가 급여인정이 되지 않아 많은 환자들이 경제적 문제로 치료에 부담을 가지고 있다.   간효수수치의 기준과 병용투여시 급여의 인정문제는 외국의 치료기준에 맞게 개정이 이루어져야 할 것으로 보이며 특히 비대상성 간경변증이나 간암환자의 경우에는 이 시점에도 당장 치료가 절실히 필요하므로 조속히 급여인정 범위가 늘어나기를 바란다. 반면 HBV DNA 수치에 대해서는 비교적 넓은 보험적용을 하고 있다.   페그인터페론의 경우 HBeAg 음성 환자의 경우 48주 표준치료를 모두 적용받지만 HBeAg 양성 환자의 경우 24주만 급여를 인정하고 나머지 24주에 대해서는 비급여 투여를 인정하고 있다. 이러한 제한은 적절한 근거가 전혀 없는 것으로 48주 치료에 대해 조만간 급여가 인정될 것으로 기대하며 오히려 반응이 적절치 않은 경우 더 장기간의 치료를 권고하는 것이 타당하다고 보인다. 만성 B형간염은 단기간에 치료가 끝나지 않으며 세대를 이어 전파가 가능하고 여러가지 중대한 합병증이 동반될 수 있어 국민보건과 국가경제에 미치는 영향이 크다. 따라서 향후에 B형간염 치료의 효과를 높이기 위한 여러가지 병합용법이나 순차요법등에 대해서도 충분한 근거가 있는 한 급여의 확대를 기대한다. 만성 B형간염 치료제의 선택은 꼭 필요한 환자에게 적절한 시기를 택하여 최선의 약제로 신중하게 결정을 해야한다. 일단 선택한 후에는 약제를 변경하기가 어려우며 또 처음 사용한 약제가 수년 후에 다른약제의 선택이 필요할 경우 오히려 치료의 난제로 작용할 수 있기 때문이다. 그 선택에 정답이란 있을 수 없지만 가능한 많은 상황을 종합적으로 고려하여 고민을 거듭하는 자세가 필요하다. 아울러 만성 B형간염과 이로 인한 합병증으로 고생하는 많은 환자들을 위하여 하루빨리 건강보험급여가 확대 시행되기를 학수고대한다.           [참고문헌] 1. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42. 2. Lok, A.S. and B.J. McMahon, Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007. 45(2): p. 507-39. 3. Keeffe, E.B., et al., A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6(12): p. 1315-41; . 4. Kim KS, Kim DJ, Guideline Committee of the Korean Association for the Study of the Liver. 　Management of chronic hepatitis B. Korean J Hepatol 2007;13:447-488. 5. Tong MJ, Hsien C, Hsu L, Sun HE, Blatt LM. Treatment recommendations for chronic 　hepatitis B: an evaluation of current guidelines based on a natural history study in the 　United States. Hepatology 2008;48:1070-1078.