한국인의 만성 간염 관리와 치료 -3 (2011/1/24)

한국인의 만성 간염 관리와 치료 -3

1) Epidemiologic and genotypic characteristics of HBV in Korea - 정우진 교수 (계명의대)   2) B형 간염의 국내외 치료 지침과 변경된 보험급여 기준 - 김상균 교수(순천향의대)   3) 내성 B형 간염환자의 관리 - 이태희 교수(건양의대)   4) 만성 C형 간염 - 전대원 교수(한양의대)   5) Panel Discussion * 패널: 장정원 교수 (가톨릭의대), 우현영 교수 (부산의대)   ▲ 좌장 배시현 교수(가톨릭의대) ‘한국인의 만성 간염 관리와 치료’를 주제로 한 학술좌담회가 최근 본지 주최로 진행됐다.   많은 관심에도 불구하고 늘어만 가고 있는 간염과 그 관리를 주제로 한 이번 학술좌담회는 간학회 홍보위원들이 주축이 돼 향후 학회가 고민해야 할 다양한 문제점들에 대해 집중 의견을 나눴다는 점에서 주목받고 있다.   가톨릭의대 배시현 교수(간학회 홍보위원장)를 좌장으로 계명의대 정우진 교수, 순천향의대 김상균 교수, 건양의대 이태희 교수, 한양의대 전대원 교수 등이 발표자로 나선 이번 학술좌담회 내용은 총 5회에 걸쳐 연재된다.<편집자 주>       내성 B형 간염환자의 관리    ▲ 이태희 교수<건양의대>   ■ 항바이러스 제제의 내성변이 항바이러스 제제 중 주사제로는 IFN과 Peg-IFN이 있고, 경구로 복용할 수 있는 제제로는 우리나라에 5종류, 전세계적으로는 7종류가 있다. 구조적으로 보면, nucleoside는 pentose에 base가 붙은 것이고 거기에 phosphate가 붙으면 nucleotide가 된다. 실제 cytosine 유사체로는 lamivudine과 emtricitabine이 있고, uracil 유사체로는 clevudine, telbivudine이 있다. Adenine 유사체로는 adefovir와 tenofovir가 있고 guanine 유사체로는 entecavir가 있다. 이를 크게 분류하자면, adefovir와 tenofovir만 nucleotide이고 나머지 약물은 nucleoside이다.   이것이 중요한 이유는 하나의 nucleoside에 내성이 생겼는데 구조가 비슷한 다른 nucleoside를 추가하거나 교체하면 내성을 극복하기 힘들다. 즉, nucleotide에 내성이 생기면 nucleoside로, nucleoside에 내성이 생기면 nucleotide로 변경하는 것이 도움이 될 수 있다. HIV, HBV, HCV를 비교해 보면, HIV와 HBV는 핵 내로 integration하기 때문에 세포 내 바이러스가 cDNA, cccDNA로 남아 있어 완전히 박멸하기 힘들며 제거라기 보다는 억제한다는 표현을 사용한다. 이에 반해 HCV는 완전히 박멸할 수 있다. Lamivudine을 예를 들면 wild type에서 DNA polymerase는 lamivudine을 nucleoside로 인식하여 결합하게 되고 그로 인해 바이러스의 증식이 멈추게 된다. 하지만 M204V과 L180M 변이가 발생하면 lamivudine이 제대로 작용할 수 없게 된다. 실제로 약제마다 HBV polymerase gene의 다양한 부위에서 변이가 발생할 수 있다. In vitro 상에서 HBV 돌연변이의 부위에 따른 약제 감수성의 변화를 실험하였는데, lamivudine과 telbivudine에 내성이 생긴 경우 adefovir, tenofovir를 사용할 수 있다. Adefovir에 내성이 생기면 entecavir, lamivudine, telbivudine을 사용할 수 있다. 181번에 변이가 생기면 entecavir만 작용할 수 있다. Entecavir에 내성이 생기면 adefovir, tenofovir를 사용할 수 있다. ■ 내성관련 용어의 정의 Primary non-response에 대해 2009 유럽간학회 가이드라인에서는 치료 12주째 HBV DNA가 1 log10 IU/ml 미만으로 감소하지 않는 경우, 2007년 미국간학회 가이드라인에서는 24주째 HBV DNA가 2 log10 IU/ml 미만으로 감소하지 않는 경우로 정의하고 있다. 이와 더불어 2009년 유럽간학회 가이드라인에서는 suboptimal 또는 partial virological response에 대해서도 정의하고 있는데, HBV DNA가 1 log10 IU/ml 이상으로 줄지만 real time PCR에서 검출되는 경우이다. 약제에 따라서 24주에 판정하거나 48주에 판정하는 경우가 있다. 보통 genotypic mutation이 먼저 생기고 내성이 나타나서, viral breakthrough과 biochemical breakthrough이 차례로 나타나고 맨 마지막에 hepatitis flare가 나타난다. Genotypic resistance는 항바이러스제 치료 중 항바이러스 제제에 대한 내성과 연관된 아미노산 치환이 HBV 유전자의 역전사 효소부위에서 발생한 변이가 있는 것을 말하고, phenotypic resistance는 발견된 유전자 변이가 in vitro 검사에서 항바이러스 제제의 감수성을 감소시켜 약제에 대한 저항성이 증가하는 경우를 말한다. Cross resistance는 1개 이상의 항바이러스 제제에 대한 감소된 감수성을 말한다. 항바이러스 제제의 연간 내성 발생률을 보면, lamivudine은 1년에 23%, 5년에 80%의 내성이 발생하고 telbivudine은 2년까지의 데이터만 보고되어 있는데, 1년에 3-4%, 2년에 적게는 9%, 많게는 21%의 내성이 발생한다. Adefovir는 drug-naive인 경우에 5년에 29%, lamivudine 내성이 있는 경우에는 1년에 20%까지 내성이 발생한다. Tenofovir는 아직 데이터가 보고되지 않았으며, entecavir는 6년에 1.2%, lamivudine 내성이 있는 경우에는 5년에 51%, 6년에 57%의 내성이 발생한다. 약제를 선택할 때 중요한 것이 antiviral potency, 내성에 대한 genetic barrier, 내성률이다. Nucleoside 중에서는 entecavir, nucleotide 중에서는 tenofovir가 antiviral potency와 genetic barrier가 높고 내성률이 아주 낮다. ■ 항바이러스 제제의 내성을 어떻게 관리할 것인가? 항바이러스 제제가 내성을 보일 때는 다른 약제로 교체하는 방법, 새로운 약을 추가로 투여하는 방법, 완전히 새로운 약제 2가지를 병합하는 방법을 사용할 수 있다<그림 1>. Lamivudine에 내성이 생겼을 경우, adefovir를 추가하거나 entecavir로 교체하거나 interferon-alpha를 사용할 수 있다. 외국의 경우 tenofovir가 available하면 추가할 수 있다. Clevudine과 telbivudine과 비슷한 방법을 쓸 수 있다. Adefovir는 lamivudine을 추가하거나 entecavir를 추가 혹은 교체할 수 있다. Entecavir는 adefovir로 교체하거나 추가할 수 있다. ■ Lamivudine 내성 환자의 치료 Lamivudine은 우리나라에서 많은 환자들이 10-20년간 사용해왔다. 사용할 때 효과와 비용을 따져봐야 하는데, 10월 1일자로 변경된 약가로 계산해보면 adefovir로 교체하면 월 5-6만원의 비용이 들고 adefovir+lamivudine 병용요법을 하면 월 8-9만원의 비용이 든다. 비용적인 면에서는 병용요법이 조금 더 비싸지만 virological breakthrough, 내성 발생률을 보면 adefovir 단독요법보다 병용요법이 더 낫다고 보고되었다. 그러면 lamivudine 내성이 발생한 경우 언제 adefovir를 추가하는 것이 좋을까? Hepatology 2005에 발표된 연구에서는 lamivudine 내성이 생긴 후 HBV DNA가8 log10 copies/mL 이상일 때, 6-8 log10 copies/mL일 때, 3-6 log10 copies/mL일 때로 나누어 adefovir를 추가하여 비교하였다. HBV DNA undetection rate가 내성 바이러스가 적을 때 adefovir를 투여한 경우 훨씬 더 높게 나타났다. 따라서 viral breakthrough가 있으면 adefovir를 추가하는 것이 좋겠다는 것이 현재의 consensus이다. 지금까지 viral breakthrough에 대한 연구를 통해 adefovir를 추가하는 경우와 entecavir로 교체하는 경우를 비교했을 때, lamivudine+adefovir를 병용하는 경우에 viral breakthrough에서 더 유리한 것으로 나타났다<그림 2>. Lamivudine 내성이 있을 때 entecavir를 사용하는 것은 어떠한가? 2010년 J Hepatol에 발표된 연구에서는 현재 lamivudine 내성이 있는 군, 과거 lamivudine 내성이 있었던 군, lamivudine 내성이 없는 군, lamivudine을 사용한 적이 없는 군으로 나누어 entecavir 반응을 비교하였다. 연구결과, lamivudine을 사용한 적이 없는 군에서 가장 반응이 좋았고, 그 다음으로 lamivudine 내성이 없는 군, 과거 lamivudine 내성이 있었던 군에서 반응이 좋았다. 현재 lamivudine 내성이 있는 군에서 반응이 가장 낮았다. 추계소화기학회에서 발표된 연구로 국내 약 400명 환자를 대상으로 adefovir 단독투여군, adefovir+lamivudine 병용투여군, entecavir 교체군으로 나누어 12개월, 24개월째 HBV DNA 감소율을 비교하였다. Adefovir+lamivudine 병용투여군에서 HBV DNA 감소율과 실제 수치가 가장 낮은 것으로 나타났다. 또 다른 전향적 연구에서는 adefovir+lamivudine 병용투여군과 entecavir 투여군에서 HBV DNA와 내성 발생률을 봤을 때, HBV DNA 감소율은 adefovir+lamivudine 병용투여군에서 훨씬 높았고 내성 발생률은 통계적인 유의성이 없었다. Lamivudine에 내성이 생긴 200명의 환자를 adefovir 단독투여군, adefovir+lamivudine 병용투여군, entecavir 교체군으로 나누어 봤을 때, virological response, biochemical response는 차이가 없었지만 genotypic resistance는 adefovir+lamivudine 병용투여군에서 훨씬 낮았다. ■ Adefovir 내성 환자의 치료 우리나라에서는 adefovir 초치료가 불가능했기 때문에 대부분 lamivudine 내성으로 인해 adefovir로 교체한 환자에서의 내성이 문제가 된다. Lamivudine 내성으로 adefovir로 교체한 환자에서 adefovir 내성이 발생했을 때 lamivudine+adefovir 병용요법과 entecavir 단독요법을 비교하는 연구가 실시되었다. HBV DNA 감소율은 entecavir 단독요법군에서 37.9%, adefovir+lamivudine 병용요법군에서 19.2%로 나타났다. 하지만 18개월째 virologic breakthrough은 entecavir 단독투여군에서 더 높았다(54.7% vs 0%). 따라서 lamivudine과 adefovir 순차적 내성 환자에서는 lamivudine+adefovir 병용요법이 entecavir 단독요법보다 적합하다<그림 3>. 또한 adefovir 내성이 생긴 경우 tenofovir+lamivudine의 병용요법이 효과적인 것으로 보고되었다. ■ Entecavir 내성 환자의 치료 Lamivudine 또는 adefovir 치료 실패 후 entecavir로 교체하여 투여하던 중 entecavir에 내성을 보이거나 혹은 불응을 일으킨 환자 중 6개월 이상 lamivudine+adefovir 병용요법 혹은 adefovir 추가요법(ETV+ADV)을 받은 36명을 대상으로 효과를 비교하였다. 3개월째 1차 치료 실패가 lamivudine+adefovir 병용투여군에서 7명, entecavir+adefovir 병용투여군에서 3명으로 통계적으로 유의성이 없었다. 6개월째 초기 치료 반응은 lamivudine+adefovir 병용투여군에서 4명, entecavir+adefovir 병용투여군에서 3명으로 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 6개월째 ALT 정상화, 혈청 HBV DNA 감소에 있어서도 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 결론적으로 lamivudine 또는 adefovir 치료 실패 후 entecavir 단독치료에 내성을 보이는 환자에서 lamivudine+adefovir 병용요법과 entecavir+adefovir 병용요법은 낮은 바이러스 효과를 보이며, 두 군간 차이는 없었다. 또 다른 연구에서는 1가지, 2가지, 3가지 약제에 내성이 생긴 경우 entecavir+ adefovir 병용요법이 어느 정도 virological response를 보이는지 살펴보았다. 1가지 약제에 내성이 생긴 경우에 virological response이 가장 좋았다. ■ Clevudine 내성 환자의 치료 대전, 충청지역에서 실시된 clevudine과 entecavir에 대한 다기관 비교연구를 보면 치료 효과에는 차이가 없었지만, 1년 내성률이 clevudine이 7.6%, entecavir가 0.7%로 clevudine에서 높은 것처럼 보이지만 통계적인 유의성은 없었다. ■ 항바이러스 제제의 내성을 어떻게 예방할 것인가? 내성의 예방에 있어서 가장 중요한 것이 복약 순응도이다. 44세 여성이 치료 중간에 강력한 약제를 사용했음에도 바이러스 수치가 다시 증가하였다. 변이 검사에서는 음성으로 나타나 환자와 상담한 결과 약을 제대로 복용하고 있지 않아 다시 약을 잘 복용하게 했더니 바이러스 수치가 감소하였다. 가장 좋은 치료는 강력한 potency를 가지고 genetic barrier도 높고 내성률이 낮은 약제를 초치료에 사용하는 것이다. 반응을 보면서 치료를 하는 것이 도움이 되며 교체보다는 병합이 더 좋다. ■ 결론 치료 약제를 선택할 때 대상자를 신중하게 선택해야 하며, 정기적으로 HBV DNA 검사가 필요하다. Primary non-responder, partial responder인 경우에는 조기에 교차내성을 보이지 않는 약제 추가 혹은 교체하는 것이 좋다. 내성이 생긴 경우에는 교차내성을 확인하고 새로운 약제를 조기에 병용해야 한다. 초치료는 강력한 항바이러스 효과와 내성이 적은 약제를 선택하는 것이 좋다. 순차적 단독요법은 반드시 회피해야 한다. 그리고 약물복용 순응도를 확인해야 하며, 특히 보호자만 내원하는 경우에는 꼭 확인해야 한다. ▣