한국인의 만성 간염 관리와 치료 -2 (2011/1/24)

한국인의 만성 간염 관리와 치료 -2

1) Epidemiologic and genotypic characteristics of HBV in Korea - 정우진 교수 (계명의대)   2) B형 간염의 국내외 치료 지침과 변경된 보험급여 기준 - 김상균 교수(순천향의대)   3) 내성 B형 간염환자의 관리 - 이태희 교수(건양의대)   4) 만성 C형 간염 - 전대원 교수(한양의대)   5) Panel Discussion * 패널: 장정원 교수 (가톨릭의대), 우현영 교수 (부산의대)   ▲ 좌장 배시현 교수(가톨릭의대) ‘한국인의 만성 간염 관리와 치료’를 주제로 한 학술좌담회가 최근 본지 주최로 진행됐다.   많은 관심에도 불구하고 늘어만 가고 있는 간염과 그 관리를 주제로 한 이번 학술좌담회는 간학회 홍보위원들이 주축이 돼 향후 학회가 고민해야 할 다양한 문제점들에 대해 집중 의견을 나눴다는 점에서 주목받고 있다.   가톨릭의대 배시현 교수(간학회 홍보위원장)를 좌장으로 계명의대 정우진 교수, 순천향의대 김상균 교수, 건양의대 이태희 교수, 한양의대 전대원 교수 등이 발표자로 나선 이번 학술좌담회 내용은 총 5회에 걸쳐 연재된다.<편집자 주>     B형 간염의 국내외 치료 지침과 변경된 보험급여 기준    ▲ 김상균 교수<순천향의대>  ■ 예후 예측인자로서 ALT, HBeAg, HBV DNA 만성 B형 간염에 있어서 경구용 항바이러스제가 많이 사용되고 있는데, 치료를 하더라도 B형 간염을 완전히 없앨 수 없고 약제투여를 중단했을 때는 HBeAg seroconversion이 유지되기 어렵다. 그로 인해 오랫동안 약제를 사용해야 하고 필연적으로 항바이러스제에 대한 내성이 발생한다는 것이 제한점이다. 따라서 어떤 환자를 치료를 해야 하고 어떤 환자에서 좋은 예후를 보일 것인지 예측하는 것이 임상가에게 매우 중요한 문제가 된다. 예후의 예측인자로는 간수치(ALT), underlying liver function, 조직학적 소견(histology), serologic markers (HBeAg 양성이나 음성여부), virologic markers (HBV DNA)를 들 수 있다. 2009년 Hepatology에 발표된 대만의 연구를 보면, ALT가 정상 상한치의 2배 이상으로 증가한 환자에서 간경변증, 간암, 사망률 및 이환율이 현저하게 증가하는 것으로나타났다. 반면에 ALT가 정상 상한치의 1-2배로 증가한 환자에서는 그렇지않은 환자에 비해 별로증가하지 않았다. 따라서 ALT가 정상 상한치의 2배 이상일 때는 치료를 시작하고, 1-2배에 해당할 때는 조직검사를 통해 치료여부를 결정하는 것이 좋겠다고 제시하였다. Chinese J Dig Dis 2002에 발표된 연구에서도 ALT 수치가 정상인 경우와 ALT 수치가 높은 경우로 나누어 봤을 때, ALT 수치가 정상인 경우에 조직학적 검사에서 염증 정도와 간섬유화 정도가 훨씬 낮은 것으로 나타났다. 하지만 반대로 간수치가 정상이라고 해도 상당수의 염증도나 간섬유화가 있음을 보여 준다. HBeAg과 간암 발생위험과의 관계를 보면, HBeAg(+), HBsAg(+)인 환자에서 그렇지 않은 환자에 비해간암 발생률이 60배나 높은 것으로 나타났다. 그렇다면 HBeAg(-)이고 ALT 수치가 정상인 환자는 과연 안전하다고 볼 수 있는가? HBeAg(+)인 환자에 비해 HBeAg(-)인 환자에서 HBV DBA가 5 log copies/mL 이상인 환자 비율이 더 낮았고, 조직학적 간섬유화 정도도 낮았다. 하지만 지속적으로 간수치가 정상이고 HBV DBA가 5 log copies/mL 미만인 환자의 21%에서 상당히 심한 염증이 여전히 존재하고 간섬유화도 높다고 보고되었다. 따라서 간수치가 정상이고 HBeAg(-)인 환자에서 간질환이 진행하지 않는다는 것은 옳지 않다. REVEAL 연구는 1991-1992년 대만에서 89,293명의 환자 코호트를 대상으로 나중에 간경변증과 간암이 얼마나 발생하는지에 대해서 알아본 전향적, 관찰연구이다. Enroll 당시에 baseline HBV DNA 수치가 300 copies/mL 미만인 환자에비해 106 copies/mL 이상인 환자에서 간견병증 발생의 상대위험도가 10배 이상 높았고, baseline HBV DNA 수치가 104-105copies/mL인 환자는 상대위험이 3배, 105-106 copies/mL인 환자에서는 9배 정도 증가하였다<그림 1>. 또한 baseline HBV DNA 수치가 104 copies/mL 이하였던 환자에 비해 105 copies/mL 이상인 환자, 이후에도 지속적으로 높았던 환자에서는 간암 발생의 상대위험이 9배 이상 증가하는 것으로 나타났다. Baseline HBV DNA 수치가 낮은 환자에서는 그런 위험성을 배제할 수 있을 것인가? HBeAg(+) 환자에서 HBV DNA가 105 copies/mL 이하인 경우에 대개 조직학적 소견이 좋다. 하지만 그 중에서도 14.3%의 환자에서는 심한 섬유화가 여전히 존재한다. 간경변증이 있는 환자에서는 간 관련 합병증을 보면 HBV DNA 수치가 가장 좋은 예후인자이다. 그러나 합병증이 있는 24.5%환자에서는 HBV DNA가 낮은 농도를 유지하고 있어서 낮은 농도에서도 여전히 간 관련 합병증이 생길 위험성이 있음을 알려주고 있다. 요약하면, 예후인자 중에서 HBV DNA가 치료결과, 환자의 경과를 예측할 수 있는 가장 강력한 인자로 생각되고 그 외 HBeAg(+), 높은 ALT 수치는 질환 진행과 밀접한 연관성이 있다. 하지만 정상 ALT 수치가 좋은 예후를 보장하는 것은 아니며 HBeAg(-), HBV DNA 수치가 낮다고 하더라도 심각한 질환을 배제할 수는 없다.  ■ 국내외 B형 간염 치료 가이드라인 만성 B형 간염의 자연경과를 보면, 네 가지 단계로 나누어 볼 수 있는데 이중에서 면역제거기와 면역재활성화 시기에는 활발하게 간내 염증 반응이 일어나며 이러한 시기에는 치료할 것을 권고하고 있다. 면역관용기에는 간수치가 정상이기 때문에 치료를 해서는 안되는 것으로 알려져 있다. 치료 적응증에 대한 2009 유럽간학회(EASL) 가이드라인을 살펴보면, HBV DNA 수치가2000 IU/mL 이상이면서 ALT가 정상 상한치의 2배 이상이면 3-6개월 기다려 본 후 치료여부를 결정하고 1-2배에 해당하면 간생검을 하고 중등도 이상의 염증 또는 섬유화가 있으면 치료하고 그렇지 않으면 추적 관찰하라고 제시하고 있다. 3-6개월 기다려 보라는 이유는 baseline ALT 수치보다 5배 이상 올라간 환자는 18개월이 지나면 60%의 환자에서 자발적으로 seroconversion이 되기 때문이며 이런 기회를 가진 환자를 미리 치료해서 지속적으로 약을 복용하게 하기 보다는 저절로 좋아질 수 있는 환자를 걸려 내자는 것이다. 권고되고 있는 treatment threshold를 보면, 미국간학회 가이드라인은 HBV DNA 수치가 HBeAg(+), HBeAg(-)인 경우 모두 20,000 IU/ml이며, ALT 수치는 정상 상한치의 2배 이상이다. 대한간학회 가이드라인은 HBV DNA 수치가 HBeAg(+)인 경우 20,000 IU/ml, HBeAg(-)인 경우 2,000 IU/ml이며, ALT 수치는 정상 상한치의 2배 이상이다. 유럽간학회 가이드라인에서는 HBV DNA 수치가 HBeAg(+), HBeAg(-)인 경우 모두 2,000 IU/ml이며, ALT 수치는 정상 상한치 이상이며, 조직학적 소견이 포함되어 있다. 2007년 대한간학회에서 제시한 만성 B형 간염 치료 가이드라인을 보면, HBeAg 양성 환자인 경우<그림 2>, HBV DNA가 20,000 IU/ml 미만이면서 ALT가 정상이면 추적관찰하고 HBV DNA가 20,000 IU/ml 이상이면서 ALT가 정상이면추적관찰하고 ALT가 정상상한치의 1-2배에 해당하면 필요한 경우 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증 혹은 섬유화가 보이면 치료한다. HBV DNA가 20,000 IU/ml 이상이면서 ALT가 정상상한치의 2배 이상이면 3-6개월 경과관찰 후 치료여부를 결정한다. HBeAg 음성 환자인 경우<그림 3>, HBV DNA가 2,000 IU/ml 미만이면서 ALT가 정상이면 추적관찰하고 HBV DNA가 2,000 IU/ml 이상이면서 ALT가 정상 혹은 1-2배이면 상황에 따라 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증 혹은 섬유화가 보이면 치료한다. HBV DNA가 2,000 IU/ml 이상이면서 ALT가 정상상한치의 2배 이상이면 치료한다. 2009년 미국간학회 가이드라인을 살펴보면, HBeAg 양성 환자인 경우 ALT가 정상 상한치의 1-2배이면 3개월 간격으로 ALT, 6개월 간격으로 HBeAg를 측정하여 40세 이상이거나 조직검사에서 염증도가 증가되어 있으면 치료를 권고한다. ALT가 정상 상한치의 2배 이상이면 1-3개월 간격으로 ALT, HBeAg를 측정하여 치료여부를 결정한다. HBeAg 음성 환자인 경우 HBV DNA가 20,000 IU/ml 이상, ALT가 정상 상한치의 2배 이상이면 치료여부를 결정하고, HBV DNA가 2,000-20,000 IU/ml, ALT가 정상 상한치의 1-2배이면 조직검사를 권고한다. 대상성 간경변증 환자의 경우, 대한간학회에서는 HBV DNA 수치가 2,000 IU/mL 이상이고, ALT가 정상 상한치 이상이면 치료를 고려하고 ALT가 정상이라도 환자 상태에 따라 치료를 고려하도록 권고하고 있다. HBV DNA 수치가 2,000 IU/mL 미만인 경우에는 3개월마다 ALT, HBV DNA 검사를 권고하고 있다<그림 4>. 비대상성 간경변증 환자의 경우, 외국의 가이드라인에서는 HBV DNA가 검출되면 치료를 할 것을 권고하고 있지만 아직 우리나라에서는 인정되고 있지 않다. 2007년 Clin Gastroenterol Hepatol에 Roadmap이 제시되었다. 모든 경구용 항바이러스 제제가 같은 효과를 가지고 좋은 치료 결과를 보이면 좋지만 오래 사용함에 따라 내성이 생기고 약제에 반응하지 않게 됨에 따라 차후 치료에 있어 문제점이 발생하게 되었다. 따라서 치료도중 치료반응을 모니터링하는 것의 중요성이 강조되었다. 12, 24주째 HBV DNA 수치를 통해 치료 반응을 모니터링하는데, 약제 사용 후 12주째에 HBV DNA가 1 log10 IU/mL 이상으로 감소하게 되면 계속 치료하고 1 log10 IU/mL 미만으로 감소하게 되면 약제를 계속 복용하고 있을 경우 보다 강력한 약제를 추가투여하고 약제를 잘 복용하지 않았을 경우 약제를 지속적으로 복용하도록 한다. 치료 24주째 1 log10 IU/mL 이하로 감소했던 환자 중 HBV DNA 음성이 되면 계속 치료하고 HBV DNA가 2,000 IU/ml 이상으로 계속 검출되면 또 다른 강력한 약제를 추가한다. 음성이 되지 않거나 HBV DNA가 6-2,000 IU/ml인 경우 내성이 많이 나타날 가능성이 있는 약제(lamivudine, telbivudine)는 교차내성이 없는 다른 약제를 추가하고 high genetic barrier를 가진 약제(entecavir)는 3개월간 모니터링하면서 48주까지 기다려야 한다. Suboptimal antiviral potency를 가진 약제는 3개월간 모니터링하면서 48주까지 지속 관찰해야 한다. ■ 치료를 언제 중단해야 하는가? 치료 중단에 대한 적절한 기준과 가이드라인이 없는 상태이다. 대체로 HBeAg(-)인 경우에는 중단하지 말고 계속 사용해야 하며, HBeAg(+)인 경우에는 HBeAg seroconversion이 된 후 1년 이상 사용해야 하는 것으로 제시되고 있다. ■ 새로 바뀐 보험 가이드라인 항암화학요법 또는 면역억제요법을 받는 B형 간염 보균자가 B형 간염의 예방목적으로 투여 시에는 비급여로 인정받게 되었다. 또한 간경변, 간암을 동반한 만성활동성 B형 간염 환자는 HBV-DNA가 104 copies/ml 이상이면서 AST 또는 ALT가 정상 상한치 이상인 경우 보험인정을 받고 B형 간질환으로 간이식을 받은 환자도 보험이 인정된다. 그리고 3년으로 한정되었던 급여기간 제한규정이 폐지되었다. 새로운 보험인정 기준의 개선점으로는 Peg IFN이 HBeAg(-) 환자에서는 48주가 모두 인정되지만, HBeAg(+) 환자에서 24주만 인정되는 불합리한 점이 있다. 당연히 48주로 연장되는 것이 타당하다고 생각된다. 약제에 대한 내성변이가 발생했을 때 병용치료를 하게 되는데 약제가 한 가지만 보험이 인정되어 환자가 경제적인 문제로 약을 복용하지 못하는 경우가 많다. 따라서 병용약제 2종을 모두 인정하는 방향으로 개정되어야 한다. 조직검사 결과에 따른 약제투여가 인정되지 않고 있는데 차후 보험기준이 개정이 될 때 당연히 바뀌어야 할 부분이라 생각된다.