Liver Expert Forum-B형 간염 치료의 현재와 미래-1(2011/2/21)

Liver Expert Forum - B형 간염 치료의 현재와 미래       ▲ 전 세계 인구 중 20억명이 감염되어 있고 3억 5,000만명이 고통받고 있는 B형 간염, 우리나라는 백신접종 확대 후 HBsAg항원양성률이 많이 떨어졌으나 아직까지 10세 이상 인구 중 남자 4.4%, 여자 3%가 항원양성률을 보이고 있다. 또한 B형 간염에서 간경변증으로 진행은 연간 2-4% 정도인 것으로 알려져 있다. 본지는 최근 국내 B형 간염 최고 전문가들이 참석한 가운데 B형 간염의 최신 치료 지견을 논의하는 학술좌담회를 개최했다. 이날 좌담회에서는 B형 간염의 자연경과, 치료 가이드라인 리뷰, 미국, 유럽, 국내 가이드라인 비교 분석, 특히 B형 간염 치료제의 약제내성에 대한 최신지견을 교환했다. 이날 좌담회에서 발표된 내용을 요약, 정리해 연재한다.       ▲좌장 서동진 교수(울산의대) 1. B형 간염의 자연경과 김연수 교수(가천의대)   2. B형 간염 치료 가이드라인 이관식 교수(연세의대)   3. B형 간염 치료제 약제내성의 기전 및 문제점 김동준 교수(한림의대)   4. 약제내성의 예방과 치료 임영석 교수(울산의대)   5. Panel Discussion   B형 간염의 자연경과 ▲ 김연수 교수<가천의대>    ■ HBV 감염으로 인한 간손상 기전 및 자연경과 우리나라는 HBV 유병율이 과거에는 10% 정도를 차지하는 hyperendemic area에 속했는데 최근에는 감소하여 5 - 6 %를 보이고 있습니다. 한국인에서 HBsAg 양성율 변화를 보면, 1980년대에는 남성이 7-8%, 여성이 약 6%를 차지했는데, 최근 들어서는 고연령군에서는 이전과 큰 차이를 보이지 않지만 저연령군에서는 현저히 감소하였습니다. 그 이유는 소아기 HBV 백신접종의 결과이고 앞으로 HBV 유병율은 더욱 감소하리라 전망됩니다. HBV 감염으로 인한 간손상의 기전을 보면 innate immunity, adaptive immunity에 의한 viral clearance가 일어나는데, 간세포 괴사가 일어나는 기전은 CTL mediated liver cell injury가 가장 중요한 것으로 생각되고 있습니다. 주산기 감염된 carrier에서 자연경과를 살펴보면, immune tolerance phase, immune clearance phase, low replicative phase, reactivation phase로 크게 4개의 phase로 나누어 볼 수 있습니다<그림 1>. 영아기나 소아기, 사춘기에는 immune tolerance phase로 바이러스에 감염된 간세포에 대한 immune injury가 나타나지 않아 HBeAg(+)이며, HBV DNA 는 매우 높지만 ALT 수치는 정상범위를 보입니다. 성장하면서 immune clearance에 도달하면서 바이러스에 감염된 간세포를 파괴시키기 시작하여 간내 염증 반응이 일어나면서 HBV DNA 수치와 간내 염증반응에 변동이 있을 수 있습니다. 적절하게 viral clearance가 일어나면 HBeAg이 seroconversion되고 HBV DNA 수치가 감소하며 간내 염증반응도 안정화되는 low replicative phase에 도달합니다. 그 중 일부는 재활성되는 경과(reactivation phase)를 보입니다. ALT가 상승된 HBV carrier에서 HBeAg의 자발적인 음전율(clearance rate)은 연간 약 10% 내외로 보고되어 있습니다. HBeAg이 seroconversion되더라도 모든 환자가 안정적인 경과를 보이는 것은 아니고 장기간 추적관찰했을 때 지속적인 관해(sustained remission)를 보인 경우는 약 67%, HBeAg이 reversion되는 경우가 4%, e 항원 음성 만성 B형간염을 보이는 경우가 24% 정도라고 보고되고 있습니다. HBeAg seroconversion에 영향을 미치는 인자로는 연령, 높은 ALT 수치, HBV genotype, 인종이 있습니다. genotype B가 C에 비해 seroconversion이 잘 일어나고 동양인에서는 서양인에 비해 seroconversion이 잘 일어나지 않는다고 보고되고 있습니다. HBeAg seroconversion이 언제 일어나는지에 따라 환자의 예후가 차이가 나는데, 30세 이하의 젊은 연령에서 seroconversion이 일어나면 예후가 좋은 반면 고령에서 seroconversion이 일어나면 젊은 연령에 비해 간경변, 간암의 발생이 더 많습니다. 즉 HBeAg은 가능한 빨리 없어져야 더좋은 예후를 보입니다. ■ HBV genotype에 따른 예후 차이 HBV genotype의 분포도를 보면, 우리나라나 동양에서는 genotype C가 가장 흔하고 genotype B도 있습니다. 반면 유럽에서는 genotype A, D가 많습니다. HBV genotype C는 genotype B에 비하여 HBeAg clearance가 늦게 일어나고, 재활성이 자주 일어나며 항바이러스제 반응률도 낮습니다. 또한 간세포암과 간경변의 발생위험도 높습니다. HBeAg loss가 일어나는 연령과 HBV genotype의 관계를 보면, 다른 genotype은 10대 후반 정도로 일찍일어나는데 반하여 genotype C인 경우가 가장 늦게 일어납니다. 항바이러스제에 대한 반응도 genotype C, D가 genotype A, B에 비해 현저히 좋지 않은 것으로 보고되어 있습니다. ■ 만성 B형 간염에서 간경변증, 간세포암으로의 진행 만성 B형 간염에서 간경변증으로의 진행은 보고에 따라서 차이가 있지만 연간 2-4% 정도를 보입니다. e항원 양성 여부에 따라서 간경변증의 유병률에 차이가 있는 것으로 보고되고 있는데, 5년 발생률이 e항원 음성 만성 B형간염에서는 약 40%인 반면, e항원 양성 만성 B형 간염에서 8-20% 정도됩니다. 간경변증으로의 진행 위험인자로는 연령, 남성, 면역상태, HBV 증식활동, 유전자형, 돌연변이, 동반질환, 음주, 당뇨병, 비만등을 들수 있습니다. HBV DNA 농도에 따른 간경변증 발생률을 보면, baseline HBV DNA 농도가 높은 환자일수록 간경변증으로 진행이 잘되고, 104 copies/mL 이상에서부터 위험도가 점차 증가하는 것으로 보고됩니다<그림 2>. 간경변증과 간세포암으로의 진행, 간경변증과 관련된 사망률은 HBV DNA 농도가 104 copies/mL부터 증가하는 것으로 보고되어 있습니다. 자발적인 HBeAg seroconversion 후의 간경변증 발생률을 비교해 봤을 때, e항원 양성 만성 B형간염 환자 283명을 seroconversion된 후에 추적관찰한 결과 HBeAg이다시 reversion된 환자에서 간경변증의 발생률이 훨씬 더 높은 것으로 나타났으며 e항원 음성 만성 B형 간염 환자에 비해서도 더 높았습니다. 지속적인 관해를 보이는 환자에서는 간경변증의 발생이 적은 것으로 나타났습니다. HBV 간경변증에서 자연경과를 살펴보면, 활동성 간경변증에서 비활동성 간경변증으로 변할 수 있고, 활동성 간경변증에서 decompensation에 빠지는지 그리고 간세포암이 발생하는지를 잘 관찰하여야 합니다. 연간 10% 정도는 비활동성 상태로 전환될 수 있고 2-6%에서 간세포암이 발생하며 2-4%에서 decompensation에 빠지는 것으로 보고되어 있습니다. 비활동성 간경변증 환자의 경우 연간 1.2%에서 HBsAg clearance가 일어난다고 보고되어 있습니다. 합병증 발생 후에는 환자의 생존율이 현저하게 감소되는데, 대상 간경변증(compensated cirrhosis)에 의해 합병증이 발생했을 때 5년 생존율은 약 30% 밖에 되지 않습니다. HBsAg의 loss가 일어난 후 환자의 outcome을 비교한 임상연구를 살펴보면, 50개월 정도 추적관찰 시 합병증도 발생하지 않고 간세포암도 거의 발생하지 않는 것으로 나타나 좋은 예후를 보입니다. 간경변증 환자에서 간세포암의 발생률은 보고별로 차이가 있는데 동양의 보고에서는 연간 3-8%이며, 유럽의 보고에서는 1.5-3%입니다. 전체적으로 동양인에서 연간 간세포암의 발생률이 높은 것으로 알려져 있습니다. 간세포암 발생의 위험인자는 고령, 남성, 간경변증, 간세포암의 가족력, HBV 증식 정도, 유전자형, 음주 등을 들수 있습니다. ▣

기사입력: 2011/02/21 [10:18]  최종편집: ⓒ 후생신보