Liver Expert Forum-B형 간염 치료의 현재와 미래-3(2011/2/21)

Liver Expert Forum - B형 간염 치료의 현재와 미래 -3

관리자

▲ 전 세계 인구 중 20억명이 감염되어 있고 3억 5,000만명이 고통받고 있는 B형 간염, 우리나라는 백신접종 확대 후 HBsAg항원양성률이 많이 떨어졌으나 아직까지 10세 이상 인구 중 남자 4.4%, 여자 3%가 항원양성률을 보이고 있다. 또한 B형 간염에서 간경변증으로 진행은 연간 2-4% 정도인 것으로 알려져 있다. 본지는 최근 국내 B형 간염 최고 전문가들이 참석한 가운데 B형 간염의 최신 치료 지견을 논의하는 학술좌담회를 개최했다. 이날 좌담회에서는 B형 간염의 자연경과, 치료 가이드라인 리뷰, 미국, 유럽, 국내 가이드라인 비교 분석, 특히 B형 간염 치료제의 약제내성에 대한 최신지견을 교환했다. 이날 좌담회에서 발표된 내용을 요약, 정리해 연재한다.       ▲좌장 서동진 교수(울산의대) 1. B형 간염의 자연경과 김연수 교수(가천의대)   2. B형 간염 치료 가이드라인 이관식 교수(연세의대)   3. B형 간염 치료제 약제내성의 기전 및 문제점 김동준 교수(한림의대)   4. 약제내성의 예방과 치료 임영석 교수(울산의대)   5. Panel Discussion B형 간염 치료제 약제내성의 기전 및 문제점  ▲ 김동준 교수<한림의대>     ■ 항바이러스제 내성 변이 기전 항바이러스제 내성(antiviral resistance)은 성공과 실패를 가름하는 가장 중요한 요인이고, 현재까지 나와 있는 모든 항바이러스제는 신약을 포함하여 내성으로 부터 자유롭지 못하다. 항바이러스제 내성을 막고 어떻게 관리 할 것인지가 만성 B형 간염을 치료하는데 주요한 이슈이다. 최근에 들어 순차적 항바이러스제 치료(sequential antiviral therapy) 등의 결과로 다약제 내성 변이가 있어서 문제가 되고 있다. 현재까지 나와 있는 경구용 항바이러스제의 내성률을 보면, 내성의 관점에서는 tenofovir, entecavir가 가장 뛰어난 약이다. 항바이러스제 내성은 약 자체의 문제뿐만 아니라 바이러스 요인과 숙주 요인도 중요한 역할은 한다. 항바이러스제 내성 변이(antiviral resistant mutations)가 생기는 기전을 보면, 첫 번째는 HBV가 바이러스 복제를 왕성하게 하고 proof reading하는 기전이 없기 때문에 어쩔 수 없이 모든 HBV sequence에서 내성이 발생하게 된다. 두 번째는 항바이러스제 내성 변이가 생기면 특정 선택압력(selection pressure)에 의해서 replication fitness를 갖는 strain이 선택된다. 세 번째로는 약물 자체에 의한 영향을 생각해보면 약물의 potency가 강하면 강할수록 변이율은 감소하지만 선택압력은 점차 증가하여 결과적으로는 modest potency를 가진 약물들이 내성이 발생할 가능성이 높고 그런 약물로는 lamivudine, clevudine, telbivudine이 있다. 항바이러스제의 내성에 대한 genetic barrier가 낮은 경우 쉽게 내성이 생기며, genetic barrier가 낮더라도 두 가지 약물을 한꺼번에 사용하면 genetic barrier를 높여 내성을 억압할 수 있다. 처음부터 genetic barrier가 높은 항바이러스제는 당연히 내성률이 낮다. 우리나라에서 오랫동안 강조되어 온 sequential antiviral therapy를 실시하면 불필요한 내성을 촉발하는 문제가 있다. 네 번째로는 숙주 요인을 생각해 볼 수 있는데, replication space가 넓어지면 바이러스가 증식할 공간이 많아지며, 염증이 생기면 replication space가 넓어지기 때문에 항바이러스제 내성이 촉발된다. 다섯 번째는 임상적 요소로서 이전에 약물을 사용한 경우와 숙주의 유전적 요인에 따라 달라질 수 있고, 환자의 합병증도 중요한 요인이다. 이렇게 항바이러스제 내성이 생기면 virologic breakthrough와 biochemical breakthrough를 거쳐서 clinical deterioration을 가져오게 된다.  ■ 항바이러스제 그룹에 따른 내성 변이 Nucleoside analogues에 대한 내성 변이에 대해 살펴보면, L-nucleoside analogues에 속하는 lamivudine, telbivudine, clevudine, acyclic nucleoside phosphonates에 속하는 adefovir, tenofovir, cyclopentane derivatives인 entecavir가 조금 다른 형태의 내성을 보이고 있다<그림 1>. HBV primary resistance mutation은 Pol/RT 가운데 항바이러스제의 그룹에 따라서 주로 발생되는 내성 변이가 정해져 있다. L-nucleoside analogues를 보면, lamivudine은 rtM204I과 rtM204V+rtL180M 변이가 잘 알려져 있다. rtM204I은 telbivudine, clevudine에서도 발생하고 이러한 변이가 생길 때 adefovir, tenofovir에 민감하고 entecavir에는 intermediate한 반응을 보인다. 내성변이가 생기면 3차원적으로 conjugation에 변형이 와서 lamivudine이 잘 붙지 못하게 된다. Acyclic nucleoside phosphonates을 보면, adefovir에 대한 대표적인 변이는 rtA181V, rtN236T이다. rtA181V는 lamivudine 사용 시에도 발생하지만, adefovir에 대한 대표적인 변이이다. 이러한 변이가 발생하면 entecavir, tenofovir에 민감한 반응을 보인다. rtN236T 변이는 adefovir 사용 시의 의 대표적인 변이인데, 이러한 변이가 발생하면 L-nucleoside, entecavir에 민감하며, tenofovir에 intermediate한 반응을 보인다. Adefovir 내성 변이가 발생하면 여러 부위에서 conjugation 변형이 와서 약물 내성이 유발하고 약효가 작용하지 못하게 된다. Tenofovir에 대한 대표적인 내성 변이는 rtA194T이며, 변이가 발생하면 entecavir에 민감한 것으로 알려져 있지만 임상에서 tenofovir가 나온 지 얼마되지 않았고 내성 환자가 많지 않기 때문에 앞으로 내용이 바뀔 수도 있다. Deoxygudnosine analogues을 보면, entecavir 내성과 관련된 변이로는 lamivudine과 똑같이 rtL180M+rtM204V가 있으며, entecavir의 특징적인 rtS202G/I/C, rtM250V/I/L 변이가 동반된다. Entecavir 내성 변이가 생기면 conjugation 변형이 와서 내성이 발생하는 것으로 알려져 있다. 정리하자면, 각각 약물에 따라서 흔히 발생되는 변이가 정해져 있고 거기에 따라서 그것과 상보적인 약물을 사용함으로써 내성 문제를 해결하는 것이 필요하다. 요즘 다약제 내성이 문제가 되고 있는데, 단일 약제를 사용한 후 교차내성으로 인해 다약제 내성이 발생하거나 co-linearity 때문에 다약제 내성이 발생한다. 약제 내성에 대해 요약하면, sequential antiviral therapy는 절대적으로 피해야 하며, lamivudine에 대한 내성은 adefovir를 추가하는 것이 우리나라에서는 현실적인 방법이고 entecavir 대해서도 adefovir를 추가할 수 밖에 없는데 우리나라에서도 tenofovir의 사용이 빨리 가능해져서 약제 내성 환자에 대한 적절한 처치가 이뤄져야 할 것으로 생각된다. 항바이러스제는 당연히 필요할 때 사용해야 하고 사용한다면 가장 강력한 약물, 내성률이 낮은 약물을 사용해야 한다. 치료 중에 약물의 반응에 따라 약물을 바꾸거나 추가해야 하는데 우리나라 의료보험 기준에는 이 문제가 전혀 다뤄지지 않고 있다. 치료하는 동안 periodic assessment를 해서 biochemical breakthrough가 나기 전에 virologic breakthrough가 있으면 곧바로 치료를 시작해야 하고 이차약물로는 교차내성이 없는 약을 추가하는 것이 원칙이다. ■ B형 간염 치료 시 문제점 ALLHAT study에서는 고위험군 고혈압 환자를 ACE 억제제 혹은 칼슘차단제 투여군과 이뇨제 투여군으로 나누어 주요 outcome을 봤는데, 놀랍게도 새로 나온 약보다 이뇨제가 심혈관계 사망과 사망률을 낮추는 효과가 더 우수한 것으로 나타났다. 또 다른 무작위 연구에서는 funding을 영리단체로부터 받는지 아니면 비영리단체로부터 받는지에 따라서 odd ratio를 봤는데, 영리단체로부터 받으면 positive하게 나올 가능성이 훨씬 더 높다고 나타났다. 이러한 것들을 생각한다면, 우리가 evidence라고 생각하는 것이 정말 진실을 반영하는지는 생각해 봐야 하며, 우리가 보는 것이 진실이 아닐 가능성을 염두해야 한다. 현재 여러 가지 치료 약제 중 Peg-IFN과 nucleoside analogues는 우열을 가릴 수 없고 모든 가이드라인에 다 포함되어 있다. 치료 목표 중의 하나인 HBeAg response rates를 보자면 어떤 약제도 우세하다고 말할 수 없는 형편이다. 미국간학회와 유럽간학회에서는 entecavir, tenofovir를 일차약제로 사용하라고 되어 있다. 하지만 entecavir를 사용하더라도 1/3은 sub-optimal virological response를 보이고 lamivudine을 사용하는 환자 중 1/3은 optimal virological response를 보인다. 따라서 미국간학회 가이드라인이 과연 맞는지를 생각해 보지 않을 수 없다. Lamivudine 내성을 보이는 환자에서 Peg-IFN 치료 효과에 관한 우리나라의 연구 결과를 보면, 변이가 있는 환자를 treatment naive 환자와 비교할 때 여러 가지 지표에서 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. 중국에서 실시된 연구에서도 lamivudine 치료에 실패한 환자에서 Peg-IFN이 어느 정도 역할을 할 수 있을 것으로 보고되었다. E Keeffe가 제시한 Roadmap을 지지하는 여러 가지 데이터가 점점 많아지고 있다. Lamivudine도 초기에 잘 듣는 환자에서는 물론 내성이 발생하지만 잘 안듣는 사람에 비해 내성률이 크게 차이가 나며, 이러한 데이터는 adefovir와 tenofovir에서도 마찬가지로 보여진다. 어떤 약제를 사용하여 초기에 반응을 예측하고 원하는 반응이 있는 환자에게 약을 사용한다면 미국 가이드라인을 꼭 따라가야 하는지 의문이 생긴다. 미국간학회(2009) 가이드라인을 보면 진단기준, 정의, 치료 적응증 등이 이전 version에 비해 전혀 변화가 없었고, adaptation strategy를 채택하지 않고 똑같은 기본 원칙을 고수하고 있었다. 새로 추가된 Peg-IFN 데이타를 추가하지 않았다. 유럽간학회(2009)에서는 virological response에 따라서 약물을 바꾸도록 제시하였다. 약물을 사용하다가 적절한 시기에 virological response을 체크하고 불충분하다고 생각하면 약물을 바꾸든지 추가하라는 것이 큰 골격이다. 이와 관련하여 앞으로 개정될 대한간학회 가이드라인은 어느 방향으로 가야 할 지 선택해야 할 시점이라고 생각한다. 경구용 항바이러스제 사용에 있어서의 문제점을 간단하게 요약하자면, 우리나라에서 전체로서 보아 과연 적절한 경구용 항바이러스제를 사용하고 있는지, 보다 적절한 약제의 사용을 위해 어떻게 할 것인지 특히 일차의료기관에 의한 prior drug exposure, inappropriate drug selection 문제가 있다. 2010년 보험기준이 완화되었지만 이전까지 심평원과 보건복지부에 의해 강제된, 전문가의 권고에 반하는 “보험의료”의 문제가 있다. 특히 lamivudine 내성환자에게 강제된 sequential monotherapy로 야기된 문제의 책임귀속과 해결방안이 필요하다. 2011년에 tenofovir가 우리나라에서 승인될 예정인데, 특히 lamivudine 내성환자에서 optimal care가 안되었다는 것을 볼 때, KFDA의 간염치료제에 관한 NDA 절차와 소요기간이 적절한지도 의문이다. Peg-IFN이 우리나라에서 중요한 치료제이고 미국간학회와 유럽간학회 가이드라인이 제시하고 있는 일차약물이기 때문에 적절히 배분해서 사용하는지도 생각해 보았다. 우리나라 가이드라인이 시효성이 떨어지므로 가이드라인을 개정해야 하며, 미국간학회 가이드라인처럼 one-size-fits-all care로 갈 것인지, 아니면 유럽간학회 가이드라인 처럼 individualized care로 갈 것인지 고민해야 한다. 마지막으로 optimal care를 위한 약물 순응도를 위한 환자교육 시스템이 중요하며, 간전문의로서의 역할이 있을 것이라 생각하며, hepatology associates에 대한 비용이 책정되어야 할 필요가 있다고 본다. ▣

기사입력: 2011/02/21 [10:37]  최종편집: ⓒ 후생신보